隨着社會經濟水平的提高，人們的生活方式發生了巨大變化。高糖、高脂、高熱量的飲食結構以及久坐少動的生活方式導致能量過剩，體內脂肪堆積，促使2型糖尿病（type 2 diabetes millitus, t2dm）高發。根據我國流行病學調查顯示，18歲及以上居民糖尿病和糖尿病前期的患病率分別為12.8%和35.2%［1］，且呈現快速增長的趨勢，嚴重影響着人們的身體健康。
儘管我國每年在糖尿病防治領域的投入巨大，但目前仍呈現“一高四低”（即：發病率高、知曉率低、診斷率低、治療率低及達標率低）的管理現狀。這表明t2dm的管理模式仍存在諸多不足，鑒於我國目前尚無相關的t2dm個體化防治指南或專家共識，中國非公醫療機構內分泌與糖尿病專業委員會牽頭制定了《強化2型糖尿病個體化防治的中國專家共識》［2］（以下簡稱《共識》），旨在優化t2dm的個體化管理模式，提高患者生活質量，並減輕經濟負擔。本《共識》包含5大內容，並提出了多點具有里程碑意義的管理理念和方法，本文將對其要點進行解讀。
長期以來，t2dm一直被視為終身性疾病，通常需要依靠生活方式干預和藥物治療來實現血糖控制。然而，在19世紀，bouchardat等學者系統研究了飲食限制在糖尿病治療中的效果，並發現部分患者通過飲食干預後，其糖耐量可恢復至正常水平；更令人欣喜的是，在恢復常規飲食後，仍能保持尿糖陰性，並維持數年。這一發現似乎為實現t2dm緩解提供了實踐支持。隨後的100年間，大量臨床研究湧現，旨在探索t2dm的緩解方法。目前主要包括強化生活方式干預、強化血糖控制和代謝手術3種方法，以上方法均可使部分患者緩解糖尿病病情。
1.1 強化生活方式干預緩解t2dm
在降糖藥物匱乏的年代，控制生活方式似乎是t2dm唯一可行的治療策略。觀察性研究表明，在t2dm前期人群中，僅依靠生活方式干預，其5年的自然緩解率為33%～59%［3］。大慶研究將t2dm前期受試者隨機分為對照組和生活方式干預組，經過6年干預，與對照組相比，生活方式干預組受試者進展為t2dm的比例下降了約51%［4］，表明生活方式干預能有效阻止t2dm前期患者進展為糖尿病。而對於已經罹患t2dm的患者，direct研究顯示，經過3～5個月的低熱量飲食干預，隨訪1年的緩解率為45.6%［5］。亞組分析顯示，體重降低5～10 kg、11～15 kg組的緩解率分別為34%、57%，而減重＞15 kg組緩解率最高為86%。上述研究均提示生活方式干預是一種行之有效的緩解t2dm的策略。
1.2 強化血糖控制緩解t2dm
一項薈萃分析顯示，在t2dm前期人群中，二甲雙胍干預5.0年的緩解率為58%，吡格列酮干預3.3年的緩解率為72%［6］。此外，在一項納入5個隨機對照試驗的薈萃分析中，受試者均為t2dm患者，經過2～12周干預，結果顯示口服降糖藥物緩解率約為27%，多次胰島素注射為45%，而持續胰島素皮下注射緩解率最高（51%）［7］。
1.3 代謝手術緩解t2dm
在我國t2dm患者中，超重和肥胖的發生率高達41.5%［8］，大量脂肪堆積會增加胰島素抵抗及血糖控制難度。多項研究表明，減重不僅可以改善肥胖t2dm患者的胰島素抵抗，還可以部分緩解糖尿病。因此，在2023年美國糖尿病管理指南中，體重管理的優先級得到了顯著提升。業已證實，代謝手術可顯著減輕肥胖t2dm患者的體重，緩解糖尿病，目前共有4種術式［9］：可調節胃束帶術、胃旁路術、袖狀胃切除術及膽胰分流術，4種術式均可緩解t2dm。其中，袖狀胃切除術作為當前的主流術式，其緩解率為61.3%。
基於上述多項研究證據，2021年美國糖尿病協會（ada）正式確定了t2dm的緩解標準：在至少持續3個月未接受手術/器械/藥物等治療措施的情況下，糖化血紅蛋白＜6.5%。回顧各國指南，糖尿病的管理理念經歷了強化降糖、多因素綜合管理及改善心血管結局3個階段，然而每年全球仍有670萬人死於糖尿病及其併發症。因此，《共識》認為目前以改善心血管結局為導向的管理模式仍有不足之處，建議在t2dm的管理中，應將實現糖尿病緩解作為重要的治療目標。與此同時，自2008年開始，糖尿病管理已進入了個體化階段，但目前ada仍然是“一刀切”的緩解標準，故《共識》建議，對不同年齡段患者應制定不同的緩解標準：針對60歲以下的t2dm患者，仍使用ada緩解標準；而60歲及以上患者，其血糖緩解標準應調整為糖化血紅蛋白＜7.0%或空腹血糖＜7.0 mmol/l。同時，《共識》還類比了腫瘤的治癒標準，首次正式表明，若t2dm緩解超過5年，即可被認為是糖尿病治癒，至此標誌着t2dm正式成為一種可以治癒的疾病。
傳統觀點認為在疾病的診療過程中，應該關注疾病本身。然而，慢性疾病，如高血壓和糖尿病需要長期多因素管理，僅以單一疾病為中心並不能有效改善終點結局。因此，國內外指南均轉變觀念，推薦“以患者為中心”的管理理念。然而，這一理念在臨床實踐中卻難以貫徹落實。患者通常渴望獲得最優質的醫療資源，選擇前往頂級醫院就診或要求使用新型藥物進行治療；同時醫生面對龐大的就診人群，常缺乏時間進行詳細的解釋說明，有時出於提升患者滿意度的考慮，醫生會迎合患者的要求並提供相應的治療方案。因此，為了避免治療目標模稜兩可，《共識》主張將患者的健康置於核心位置，並通過評估其身體素質、生活環境、心理狀態及並發證/合併症情況來制定個性化的控制目標和治療方案。同時，《共識》認為“以患者健康為中心”不僅有助於制定個性化的治療方案，還能最大限度提升患者的整體健康水平。
2006年，hotamisligil提出代謝性炎性反應概念，並用以闡釋代謝性疾病的發病機制。然而，胡仁明等［10］對4 700例糖尿病患者進行跟蹤研究發現，糖尿病患者中合併動脈粥樣硬化者佔80.6%，肥胖佔61.7%，非酒精性脂肪肝佔57.7%。胡仁明等認為臨床中代謝性疾病常合併出現，並提出代謝性炎性反應綜合征的概念，但考慮其本質仍是巨噬細胞極化，介導血管、胰島、肝臟及脂肪細胞產生炎性損傷的代謝性疾病，病因及病理具有相關性，故在治療上應採用“異病同治”的策略。基於此，本《共識》建議在制定糖尿病管理方案時，需兼顧血糖控制和代謝性炎性反應綜合征的防治。眾所周知，鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑製劑具有降糖、減重、保護腎功能的作用；而胰高血糖素樣肽-1受體激動劑還可以保護心血管，並且這些保護效應獨立於其降糖效果之外。故《共識》推薦，在t2dm的治療中應個體化評估患者的合併症，並優先選擇具有多種治療獲益的降糖藥物，以提升治療效果及患者的依從性，減輕其經濟負擔。
已證實，t2dm患者的體重不同，其糖尿病的發病機制也存在差異，故治療方案的選擇應遵循個體化原則。根據中國人群體重標準，《共識》建議將t2dm患者分為3組，分別為：體重指數（body mass index, bmi）<24 kg/m^2的正常及低體重組，24 kg/m^2≤bmi<28 kg/m^2的超重組和bmi≥28 kg/m^2的肥胖組，並針對每組患者制定個體化的治療方案。
4.1 bmi<24 kg/m^2
此組患者糖尿病的發病機制主要與胰島功能受損相關。故《共識》推薦在個體化生活方式中，應根據理想體重攝入足夠熱量的糖尿病飲食，以維持正常體重。在運動指導方面，有氧運動一直備受青睞，而步行作為一項低難度，易實施的有氧運動，也是本《共識》推薦的主要運動形式。研究顯示，t2dm患者每日步行7 000～10 000步，可顯著降低全因死亡風險［11］。故本《共識》結合患者體重情況，進行個體化的運動推薦：建議步數≥5 000步/d，步速60～80步/min，其中有氧運動步數需≥2 500步/d。薈萃分析顯示，與餐後間隔時間運動和餐前運動比較，餐後儘早進行運動（即步行）對餐後高血糖具有更明顯的改善作用［12］。這與《共識》推薦的餐後1 h內即需進行1 000步以上運動的理念相同。在降糖藥物的選擇上，推薦一線治療選用胰島素或胰島素促泌劑，二線/聯合用藥推薦使用二肽基肽酶Ⅳ抑製劑，儘可能避免使用有體重減輕風險的藥物。
4.2 24 kg/m^2≤bmi<28 kg/m^2
本組t2dm患者發病機制主要為胰島素抵抗和胰島功能損傷並存。因此，《共識》建議在生活方式中，以控制熱量攝入為主，每天攝入25 kcal/理想體重（kg）。在運動計劃中，推薦採用步行與抗阻運動聯合的運動形式，步數為8 000～10 000步/d，步速為60～100步/min，其中有氧運動步數需≥4 000步/d，餐後1 h步數需＞1 000步。在藥物選擇方面，推薦一線藥物為雙胍類藥物，而二線/聯合用藥可選擇其他降糖藥物。
4.3 bmi≥28 kg/m^2
本組t2dm患者發病機制常以胰島素抵抗為主。因此，《共識》建議進行嚴格的生活方式干預。運動方案同樣以步行與抗阻運動聯合為主，步數為10 000～15 000步/d，步速為80～100步/min，其中有氧運動步數需≥6 000～10 000步/d，餐後1 h步數需＞1 000步。在藥物選擇方面，推薦一線治療藥物為雙胍類藥物，劑量是患者能耐受的最大負荷量，二線/聯合用藥應該考慮具有減重效果的降糖藥物，三線/不選胰島素及胰島素類似物。同時推薦本組患者可根據其具體情況，評估是否進行代謝手術。
5 重視“t2dm的精準醫療”
醫療模式的發展共經歷3個時期。首先是經驗醫學模式，強調對疾病基礎知識的理解以及非試驗性的臨床經驗為主。其次是循證醫學模式，通過大量臨床研究總結最佳的試驗結果，並以此來制定治療方案。然而，隨着疾病譜的變化及糖尿病高度的異質性，當前的循證醫學模式在糖尿病管理中仍存在不足之處。為此，《共識》提倡重視t2dm的精準醫學，並根據患者獨特的個體特徵、基因和蛋白信息，“量體裁衣”指導診斷和制定治療方案。
t2dm的精準醫學主要包括：精準預防、精準診斷、精準治療、精準預測及精準監測5個方面［13］。實現精準醫學的前提是對患者的個人/家族史、生活習慣、生存環境、健康的社會決定因素以及合併症/併發症進行全方位評估；確定患者對干預措施和風險因素可能產生的反應，並監測疾病進展，從而實施針對性的預防措施。而對於已經罹患t2dm的患者，則通過評估個體生物學信息、檢測相關分子標誌物實現精確診斷。此外，值得強調的是，在藥物敏感基因檢測方面，個體化治療不僅意味着優化治療方案，更重要的是根據患者種群特徵設計和定製相應的藥物。最後，通過更為敏感、穩定的監測方式來反饋治療效果。
《強化2型糖尿病個體化防治的中國專家共識》是國內首部指導t2dm個體化防治的專家共識。該共識結合大量臨床研究證據，在t2dm的個體化管理理念及治療策略方面為臨床醫生提供了新思路，這對於促進我國糖尿病的醫防融合具有重要意義。但需要注意的是，《共識》中來自我國本土的研究數量較少、高質量證據較為有限，未來需要國內內分泌領域同道開展更多高水平、多中心的臨床研究，提供更多高質量的中國證據。
信源
文章來源：《國際內分泌代謝雜誌》2024年11月第44卷第6期
蘇亞峰1倪學健1劉超2
1蘇州市相城區太平街道社區衛生服務中心，蘇州215000; 2南京中醫藥大學附屬中西醫結合醫院，南京210028
通信作者：劉超，email: [email protected]
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