高血壓治療的潛在靶點？抑制醛固酮合成的靶向療法或有助於治療難治性高血壓

從卒中和心臟病發作到器官損傷和過早死亡，高血壓對人類健康造成了巨大損害。美國疾病控制與預防中心（CDC）前主任Tom Frieden博士在《華盛頓郵報》上發表的一篇專欄文章中，將高血壓描述為“我們這個時代最致命但最容易被忽視和最普遍的流行病”。

關鍵點

➤醛固酮分泌失調（有時由肥胖引起）可導致高血壓。

➤直接減少醛固酮合成的靶向療法或有助於治療難治性高血壓病例。

高血壓的流行病學數據

高血壓是全球心血管疾病過早死亡的主要可改變危險因素。在2021年，高血壓導致全球1080萬例心血管疾病死亡和1130萬例死亡。這一數據和其他令人震驚的統計數據凸顯了高血壓是持續存在的巨大公共衛生挑戰：

➤我國於1958~1959年、1979~1980年、1991年、2002年進行的全國高血壓抽樣調查發現，≥15歲居民中高血壓的患病粗率分別為5.1%、7.7%、13.6%和17.6%，總體呈上升趨勢。

➤中國高血壓調查（CHS）顯示，2012~2015年中國≥18歲居民中高血壓患病粗率為27.9%，加權率為23.2%，估計中國成人高血壓患病人數為2.45億；血壓正常高值檢出粗率為39.1%，加權率為41.3%，估計全國有血壓正常高值人數4.35億。

➤2015年，中國≥18歲成人高血壓控制率為16.8%，雖然與既往調查相比具有明顯提高，但仍處於較低水平。

目前，多種降壓藥及其聯合療法被批准用於治療高血壓。雖然我們在控制血壓方面取得了長足的進步，但對於大量血壓仍未得到控制的患者，亟需採取更有效和更有針對性的治療策略。

醛固酮在高血壓中的作用

多種因素可導致了高血壓，但新興研究將焦點集中於一個尚未被充分認識的罪魁禍首：醛固酮。

醛固酮是由腎上腺皮質球狀帶分泌的類固醇激素，在維持鈉和水的穩態中具有重要作用。這些經典效應是通過鹽皮質激素受體（MR）介導的。

然而，醛固酮反應失調或過度活躍可對心血管系統、腎臟和代謝產生級聯有害影響。新數據提示，MR非依賴通路在許多有害效應中具有重要意義，例如G蛋白偶聯雌激素受體1（GPER1）及其在醛固酮誘導的內皮細胞功能障礙中的作用。

高血壓中隱藏的激素

並非所有高血壓病例都涉及醛固酮失調，但研究表明，醛固酮在高達30%的病例中發揮了重要作用。醛固酮通過MR依賴和MR非依賴途徑發揮作用，最終導致鈉、水瀦留和血壓升高。

與經典高血壓患者相比，醛固酮驅動的高血壓患者併發症的發生風險更高，原因如下：

➤冠心病、卒中和心衰風險增加；

➤代謝綜合征和糖尿病；

➤慢性腎病的進展。

此外，在過去的幾十年里，肥胖率驚人地上升，呈現出與高血壓交織的複雜圖景。肥胖是高血壓的主要危險因素，占高血壓病例的65%~78%，研究還揭示了肥胖和醛固酮水平失調間的強關聯性。

例如，肥胖患者的醛固酮失調既包括腎素依賴性又包括腎素非依賴性，但後者的個體驅動機制複雜。研究者假設，脂肪細胞分泌的激素“瘦素”代表了一種腎素非依賴性途徑，是醛固酮合酶表達的直接調節因子，醛固酮合酶表達又可促進血壓升高和心血管功能障礙以及其他相關疾病。

新舊治療方案

1.既往治療方案

血管緊張素轉化酶抑製劑（ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（ARB）等當前標準治療藥物靶向腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS），但其重點主要集中於腎素依賴性途徑。ACEI/ARB治療的患者最初醛固酮水平下降，但高達30%~40%的患者在長期治療後醛固酮水平升高（稱為醛固酮“逃逸突破”）。因此，對於相當數量的接受ACEI/ARB治療且血壓持續控制欠佳的患者，進一步抑制醛固酮水平至關重要。

鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA）是目前唯一可用的醛固酮特異性療法，但其具有一定局限性：

➤抗醛固酮作用僅由MR依賴性機制介導，允許通過MR非依賴性機制持續傳遞醛固酮信號；

➤血漿醛固酮濃度升高作為代償反應，這可能通過MR非依賴性機制導致更大的醛固酮信號傳導；

➤與腎上腺切除術相比，頑固性高血壓患者的預後較差；

➤通過與孕酮和雄激素受體結合，導致月經不規則，性功能障礙和男性乳房發育；

➤潛在的不良反應，如高鉀血症、低鈉血症和疲勞，限制了其在特定患者群體中的應用。

2.新興治療方案

鑒於MRA的局限性，減少醛固酮合成的其他靶向治療方案可能對醛固酮依賴性高血壓患者有益，包括試驗藥物，如lorundrostat（Mineralys Therapeutics）和baxdrostat（AstraZeneca）。lorundrostat和baxdrostat是醛固酮合酶抑製劑（ASI）中的兩種最新在研藥物，通過抑制醛固酮合酶（CYP11B2）選擇性靶向醛固酮。醛固酮合酶的選擇性抑製劑具有以下潛力：

➤為醛固酮依賴性（或促發性）高血壓患者提供更有針對性的高血壓管理方案；

➤在不影響皮質醇的情況下顯著降低醛固酮水平，並減少醛固酮所有通路的信號傳導（MR和非MR效應）；

➤提高血壓控制率，尤其對於醛固酮是根本原因的高血壓患者。

9月發表的Target-HTN試驗顯示，lorundrostat對體重指數（BMI）≥30 kg/m²的患者療效良好（每日一次50 mg和100 mg治療組安慰劑調整後收縮壓分別降低16.7 mmHg和12.3 mmHg），並改善了一般患者人群的血壓控制。這些發現表明，肥胖可能是ASI治療的重要類型。

此外，該試驗的一項事後分析表明，BMI增加與瘦素循環增加相關，這與肥胖、醛固酮和高血壓之間存在瘦素驅動的正反饋迴路的新證據一致。

展望

正如Frieden博士在專欄文章中指出，讓50%的高血壓患者達到其目標血壓將在未來25年內，每年預防200例人死亡，2億例卒中和心臟病發作。

ASI代表了一種新的創新，可能為降壓提供新的治療方案，尤其對於由肥胖驅動的醛固酮分泌失調引起的未控制高血壓病例，而沒有MRA導致的不良激素作用。未來接受和採用耐受性良好的治療方案或可改善患者預後並逐步減輕高血壓的負擔。

參考文獻：

[1]Florian Rader, MD. Aldosterone: The hidden hormone linking hypertension and obesity, and a potential target. Healio. March 18, 2024.

[2]中國心血管健康與疾病報告2022概要[J].中國循環雜誌,2023,38(06):583-612.

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