它有着像柳葉刀一樣的外形，是足以致死的兒童肺炎致病原——在中國5歲以下的兒童中，有二至四成兒童的鼻咽拭子可分離出肺炎鏈球菌。這種細菌輕則引發上呼吸道感染，重可進犯臟器，造成患兒終身後遺症或死亡。
每年4月的最後一周是世界衛生組織（WHO）設立的“世界免疫周”。今年的主題是“大追趕”（“The Big Catch-Up”），號召各國為三年疫情延誤疫苗接種的兒童補種疫苗。由於發病率高、致殘率高、死亡率高，肺炎鏈球菌疫苗是WHO高度推薦接種的疫苗，全球有168個國家將其納入了國家免疫規劃，我國尚未將其納入免疫規劃，需自費接種。
這其中既有疫苗成本效益的考量，也有本土研究數據缺乏的困境。近日，華山醫院國家傳染病中心、復旦大學兒科醫院國家兒科中心及復旦大學公共衛生學院等公衛、臨床專家就此問題進行了分析，並探討將其納入免疫規劃的路徑。
肺炎鏈球菌（資料圖）
最高危的兒童肺炎致病原
新冠疫情前，復旦大學附屬兒童醫院主任醫師曾玫在海南兒童醫院接診過一名2歲的孩子。
孩子感染了肺炎鏈球菌，發燒半天，體溫40℃。體內的肺炎鏈球菌對於青霉素仍然敏感，孩子接受了及時治療，遺憾的是，由於爆發性的膿毒休克和腦膜炎，搶救最終失敗。
在中國5歲以下健康或者患有上呼吸道感染的兒童當中，鼻咽拭子肺炎鏈球菌的分離率可以達到20%-40%。北京兒童醫院研究團隊曾對一千多例侵襲性肺炎球菌疾病進行分析，其病死率可達16.2%，尤以腦膜炎的病死率為最高，達22.9%。
這種有着柳葉刀外形的革蘭氏陽性細菌，在1881年由著名醫學家巴斯德與一名臨床醫生斯特博格從患者痰液中首次分離出來。根據多糖莢膜的不同，肺炎鏈球菌可分為90多種血清型，它們通過呼吸道造成傳播，尤其喜歡感染兒童。
巴斯德和斯特博格（資料圖）
沿着上呼吸道，往人體深處侵襲，肺炎鏈球菌可導致多種疾病。在鼻咽部定植後，可引起鼻竇炎、中耳炎；進入下呼吸道，可引起細菌性肺炎；約有10%-20%的患者會發生血流播散，進犯人體臟器，最常引起腦膜炎、菌血症、骨髓炎、心包炎、溶血尿毒綜合征等。
即便臨床治療成功，有近1/4的患兒可能面臨影響終身的後遺症：腦膜炎可引起神經發育異常，骨關節炎、骨髓炎會影響肢體活動。
“肺炎是兒童中最需要預防的，是致死率第一的感染性疾病；在肺炎的致病原中，肺炎鏈球菌是最高危的。”華山醫院感染科醫生、教授艾靜文說。
事後回憶海南的病例，曾玫最大的感嘆是，能夠讓他避免這次災難性的事件，只有接種疫苗。
作為“奢侈品”的疫苗
從國際看，疫苗能起到明顯的保護效果。根據真實世界數據，十三價肺炎鏈球菌應用後，不管在發達國家還是在不發達國家，侵襲性肺炎的下降幅度基本達到80%-90%。在北歐的挪威，2歲以下兒童相關血清型下降甚至達到了100%。
PCV13全球應用後對VT-IPD 的真實世界影響（資料圖）
孩子出生之後，艾靜文去社區為孩子接種疫苗。
艾靜文發現，社區會將一類苗和二類苗的名目告訴家長，除此之外，提供的信息很少。作為感染病專業出身的醫生，艾靜文選擇了給孩子兩類都打，但很多普通老百姓對傳染病了解有限，對一類疫苗的接受度明顯要高於二類疫苗。
所謂一類疫苗，是由政府免費提供接種的疫苗，也稱國家免疫規劃疫苗，如乙肝疫苗、卡介苗、脊灰疫苗等；二類疫苗是公民自費自願接種的疫苗，如肺炎鏈球菌疫苗。兩者最大的差別體現在費用方面。
復旦大學公共衛生學院流行病學調研室主任王偉炳介紹，由於該病原傳播的廣泛性與致病性，肺炎鏈球菌疫苗是世界衛生組織高度推薦、優先的疫苗。全球有168個國家將其納入了國家免疫規劃，包括非洲地區的大多國家。但在我國，肺炎鏈球菌疫苗仍是非免疫規劃疫苗。
肺炎鏈球菌疫苗在接種程序上主要是三針基礎免疫加上一針加強免疫。進口疫苗每針價格為七百多元，國產疫苗略便宜一些，在六百元左右，因此，全程接種的價格在兩千多元。
對於發達城市的中產家庭，兩千多元的接種費用，是一個可以接受的數字。在上海，2020年左右，肺炎鏈球菌的接種率達到了50%。對於欠發達地區的普通家庭，這個費用無疑讓不少家長卻步，在西部地區，這一疫苗的接種率在1%以下。
令人憂心的是，越是貧困偏遠的地區，肺炎鏈球菌造成的負擔越重。王偉炳介紹，根據北京大學團隊對我國兒童肺炎鏈球菌死亡病例的一篇研究文章，50%左右的肺鏈導致的死亡發生在西部地區，從死亡率來看，西部地區的死亡率是十萬分之十七，差不多是中國其他地區死亡率的兩倍。“但是，西部地區的兒童人數遠低於東部地區。也就是說真正的死亡負擔，西部地區可能不是兩倍、三倍這樣的問題。”他說。
10歲以下社區健康兒童肺鏈的攜帶率（資料圖）
“全球5歲以下兒童侵襲性肺炎最高的10個國家位於非洲和亞洲，中國位列第二，佔全球總病例數的12%，以中國目前的衛生條件，這樣一個數據是要引起關注的。這其中有很多因素，最直觀的因素就是PCV疫苗沒有納入免疫規劃的問題，這裡面又有很多深層次的問題。”艾靜文表示。
列入免疫規劃，時機到了嗎？
王偉炳曾與國家衛健委相關主管人員進行過交流。一種疫苗被納入國家免疫規劃之前，官方要考慮多方面信息，包括成本效益問題、相關疾病在我國的疾病負擔數據、疫苗在我國有效性的數據等。
“公共衛生的效益，一個是在生物學角度挽救了生命，一個是減少發病和傳播，給社會和家庭造成的經濟負擔降低。在計算模型中，要考慮疾病轉歸，如發生肺炎的概率、發生侵襲性疾病的概率、死亡的概率，還有衛生費用等問題。這些情況每個地方不一樣，只有本土數據能夠反映。”王偉炳向新京報記者解釋。換言之，國際數據可參考，更重要的是本土化的信息。
目前，我國免疫規劃中的疫苗價格基本在50元以下，通過不多的經費投入預防了大量的兒童死亡與發病，相比之下，肺炎鏈球菌疫苗（13價）價格昂貴。王偉炳團隊在上海兩個區跟蹤了真實世界的情況，接種疫苗降低了82%左右的肺炎發病風險，每接種94人可以減少1個肺炎病人發生，效果明顯。但考慮到目前高昂的價格因素，還不具備衛生經濟學的成本效益。
在本土化研究方面，目前也存在空白點。
曾玫介紹，由於我國缺乏對肺炎鏈球菌的監測體系，侵襲型疾病負擔數據較難得到。歐盟、美國等地區由於構建了相關監測網絡，其免疫規劃有全國的數據作為支撐。“如果體系建立了，這個問題並不難，因為病例就在我們身邊。至少侵襲性疾病發生時，我們能把菌株的信息留下來，這是未來公共衛生領域需要完成的工作。”
“新葯、疫苗上市必須有三期臨床研究，必須有高質量的真實世界研究的數據，看到了才能推廣，肺炎鏈球菌疫苗也是如此。目前國家非常缺乏肺炎鏈球菌前瞻性、長期保護的研究，特別是中西部的數據。”艾靜文表示。從2021年開始，國家傳染病醫學中心、復旦大學附屬華山醫院感染科、復旦大學附屬兒童醫院感染傳染科、復旦大學公共衛生學院、海南省婦女兒童醫學中心、海南省疾病預防控制中心、海南省醫學院等多家機構聯合，籌劃在海南開展國內首個省級肺炎鏈球菌防控項目（HAPEC），近日，該項目正式啟動，將分兩個階段開展海南省不同地區健康兒童社區肺炎鏈球菌攜帶率研究、基於醫院的兒童相關疾病及病原學監測和流行病學調研、海南省PCV疫苗真實世界研究。
如果說，疾病研究可在公共衛生、醫學領域完成，價格問題的解決則需要更加廣泛的參與介入。
根據王偉炳的計算，一針肺炎鏈球菌疫苗的價格低於200元，接種的成本效益是“值得”，低於500元，是“可以接受”——以上海的GDP為基準。對於GDP較低的西部地區，則是另外一本賬。
國際經驗或許能提供一定參考。蓋茨基金會高級項目官杜珩介紹，全球疫苗免疫聯盟（GAVI）曾將肺炎鏈球菌疫苗的價格降到3.3美元，現在甚至到2美元，其中利用了眾籌團購、預先市場承諾、引入新技術和商業競爭等方式。
GAVI首先將幾十個國家的需求集中，與企業形成長達數年的採購合約，將價格談到3.3美元；之後支持發展中國家企業採用新技術研發成本更低的10價疫苗，新疫苗價格降到2美元以下，直接促進了印度和印尼兩個人口眾多國家將肺炎鏈球菌疫苗納入免疫規劃。截至2021年底，GAVI通過常規免疫覆蓋了77個國家的9.81億兒童，累計支持完成超過14億次免疫接種。
王偉炳認為，由於疫苗利潤非常高，讓企業主動降價“不太現實”，需要從兩方面考慮。首先是國家配備什麼樣的機制，在企業獲利與政府低價採購之間取得平衡；其次是如何保證疫苗的供應量和市場規模。這些痛點和國家的藥品集采項目相似，因此也有學者參考集采模式來探索相關領域研究。只有這兩方面機製得以建立，低價採購才有機會逐步實現。這是一個動態長期的過程。
他還提醒，目前13價疫苗的血清型覆蓋對中國兒童可能存在潛在不足，我國自身的疫苗研發非常重要。印度開發了針對其國情的10價疫苗，我國也應當針對國內最常見的血清型開發屬於自己的疫苗。
新京報記者 戴軒
編輯 劉茜賢 校對 劉越
