張南大夫
《Journal of Neurooncology》雜誌2022 年10月 1.日在線發表奧地利和美國的Maximilian J Mair , Anna S Berghoff , Priscilla K Brastianos , Matthias Preusser撰寫的綜述《腦膜瘤的新興全身治療選項。Emerging systemic treatment options in meningioma》（doi: 10.1007/s11060-022-04148-8.）。
目的:
腦膜瘤是最常見的顱內腫瘤。通常，他們的治療目的是通過手術切除。放療和立體定向放射外科通常用於新診斷的不典型(CNS WHO 2級)和間變性(CNS WHO 3級)腦膜瘤的輔助治療，特別是在完全切除不可行和複發患者中。相反，藥物治療腦膜瘤的證據很少。
方法:
使用PubMed篩選腦膜瘤全身治療的現有文獻，並在ClinicalTrials.gov網站上檢索正在進行的臨床試驗。
結果:
經典的細胞毒性藥物、生長抑素類似物和抗激素治療僅顯示有限的療效。相比之下，酪氨酸激酶抑製劑和單克隆抗體，特別是靶向血管生成信號的如舒尼替尼（ sunitinib）和貝伐珠單抗（ bevacizumab），在小型2期試驗中顯示出有前景的抗腫瘤活性。此外，最近關於腦膜瘤(表觀)遺傳學改變[(epi-)genetic alterations]的具有里程碑意義的研究結果揭示了目前正在研究中的潛在治療靶點。這些包括哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mTOR)、局部粘附激酶(focal adhesion kinase，FAK)、細胞周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependent kinases，CDK)、磷酸肌苷-3激酶(phosphoinositide-3-kinase，PI3K)、音蝟信號通路（sonic hedgehog signaling pathway）和組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases）的抑製劑。此外，目前正在進行評估免疫檢查點抑製劑(如伊匹單抗[ipilimumab]、納武單抗[nivolumab]、派姆單抗[pembrolizumab]和阿維單抗[avelumab])的臨床試驗，早期結果表明在一部分患者中有臨床意義的反應。
結論:
腦膜瘤全身系統性治療方案缺乏高水平的證據。然而，在過去十年中，已經發現了有趣的新治療靶點。應在大型前瞻性對照試驗中確認早期試驗中抗血管生成藥物、基因組靶向藥物和免疫治療的積極信號。
引言
腦膜瘤是成人最常見的原發性中樞神經系統(CNS)腫瘤。占中樞神經系統腫瘤的39%，在美國其發病率約為9.1/10萬人年，以較高年齡的女性個體為主。在最近更新的2021年WHO中樞神經腫瘤分類中，根據組織病理學特徵，如有絲分裂圖的數目、侵襲性生長模式、特定形態亞型和間變性特徵，以及遺傳特徵，如端粒酶逆轉錄酶(TERT)啟動子突變或CDKN2A/2B純合子缺失，腦膜瘤被劃分為WHO1 - 3級CNS[ the number of mitotic figures, invasive growth pattern, specific morphological subtypes and anaplastic features but also genetic characteristics such as telomerase reverse transcriptase (TERT) promoter mutations or homozygous deletions of CDKN2A/2B]。CNS WHO 1級腦膜瘤生長緩慢且界限清晰，不典型(CNS WHO 2級)或間變性(CNS WHO 3級)腦膜瘤可表現出惡性特徵:如快速生長或侵襲大腦。儘管CNS WHO 2級和3級腦膜瘤僅發生在4-28%和1.3%的患者中，但它們在切除術後複發率較高，並可能轉移到腦外的肺、肝臟或骨，因此具有很高的臨床需求。根據目前的指南，無腫塊佔位效應的無癥狀腦膜瘤可採用年度磁共振成像(MRI)的觀察-等待方法。然而，對生長中和/或有癥狀性腦膜瘤的腫塊佔位效應應通過最大限度的安全切除來治療。事實上，切除程度一再被證明是一個預後因素，高級別腦膜瘤的複發率較高，生存率較差。因此，對於未完全切除(GTR)的腦膜瘤和級別較高的腫瘤，應考慮放療或立體定向放射外科。由於缺乏證據，尚不清楚全身治療的作用，腦膜瘤的藥物治療一般被認為是實驗性的。然而，在沒有進一步的局部治療方案的情況下，全身治療方案經常被用作挽救性治療。總的來說，細胞毒性藥物顯示出有限的活性，而靶向治療方法，特別是抗血管生成藥物，在腦膜瘤的挽救治療中顯示出一些療效。在這裡，我們旨在總結腦膜瘤全身治療方案的現有證據，並提供目前研究的藥物和對未來展望的概述。
腦膜瘤的臨床試驗終點及治療效果評估
腦膜瘤在生長速度、臨床病程和預後方面均不均勻。因此，適當的臨床試驗終點和反應標準的定義仍然具有挑戰性，直到最近才發布反應標準和臨床試驗終點的建議。雖然總體生存期(OS)通常被認為是評價抗癌治療療效的主要基準，但特別是在相對良性的腫瘤中，如CNS WHO 1級腦膜瘤，由於隨訪時間長，使用該參數很複雜。由於缺乏有效的歷史數據，使用OS作為臨床試驗終點僅在具有各自對照臂的隨機試驗中是合理的。放射反應參數，如客觀反應率(ORR)也被使用;然而，腦膜瘤缺乏明確的放射影像學評估標準。這也使無進展生存期(PFS)和PFS率的使用複雜化，因為試驗和歷史對照對進展的定義可能不同。此外，由於大多數腦膜瘤生長速度緩慢，進展容易被忽視。儘管如此，PFS和PFS率仍然是一個常用的替代參數，用於評估治療的活性，而不考慮進展後治療的潛在影響。此外，腦膜瘤無進展也可能最好地反映神經癥狀負荷方面的臨床穩定性。事實上，大多數臨床試驗報告了6個月的PFS (PFS-6)，提供了大量所有級別腦膜瘤的歷史對照。細胞毒性藥物如羥基脲（hydroxyurea）、伊立替康（irinotecan）、替莫唑胺(temozolomide)或長春新鹼、阿黴素和環磷酰胺(VAC)等聯合方案[combination regimens such as vincristine, adriamycin and cyclophosphamide(VAC) ]的療效已得到評估，但總體療效有限(表1)。然而，DNA嵌合劑（DNA-intercalating agent）曲貝替丁（trabectedin）在體外和在一名經過大量預處理的患者顯示出很有希望的活性（promising activity in vitro and in one heavily pretreated patient），一項前瞻性隨機2期試驗(EORTC 1320)未能達到其主要終點，在抗腫瘤活性方面，醫生的選擇沒有差異，但毒性明顯較高[a prospective randomized phase 2 trial (EORTC 1320) failed to meet its primary endpoint, with no difference to physician’s choice in terms of antitumoral activity but significantly higher toxicity]。
表1腦膜瘤全身治療方案的部分證據。
由於許多腦膜瘤顯示生長抑素受體2A過表達，生長抑素類似物如奧曲肽或帕瑞肽(octreotide or pasireotide)以及靶向放射性核苷酸治療(radionucleotide therapy)也有研究，但療效不同。此外，一項評估奧曲肽與哺乳動物靶點雷帕黴素(mTOR)依維莫司聯合使用的2期臨床試驗[a phase 2 trial evaluating the combination of octreotide with the mammalian target of rapamycin (mTOR) everolimus]顯示，奧曲肽在WHO 1級-3級腦膜瘤中具有臨床活性，且生長速率降低。同樣，儘管沒有臨床意義的活性證明，由於孕酮受體在腦膜瘤細胞上的高表達，孕酮拮抗劑米非司酮被認為是其他激素藥物中的一種(due to the high expression of progesterone receptor on meningioma cells, the progesterone antagonist mifepristone has been considered among other hormonal agents, although no clinically meaningful activity was demonstrated）。
酪氨酸激酶抑製劑已經觀察到更有希望的結果，特別是那些靶向血管生成通路，如血管內皮生長因子(VEGF)信號通路。事實上，在WHO 2級和3級腦膜瘤中已經檢測到VEGF的可溶性異構體，與WHO 1級腫瘤相比，它們也顯示出較高的微血管密度。這些結果表明VEGF靶向藥物可能是治療高級別腦膜瘤的合理藥物。與這一假設一致的是，在36例不典型間變性腦膜瘤患者中，舒尼替尼的2期試驗顯示6個月無進展生存率(PFS)(PFS-6)為42% ，與歷史對照比較良好。酪氨酸激酶抑製劑瓦拉替尼b(vatalanib) (PTK787)也觀察到類似的結果，其靶點是VEGF信號、血小板衍生生長因子受體(platelet-derived growth factor receptor,PDGFR)和c-kit。15例不典型或間變性腦膜瘤患者接受貝伐珠單抗治療後發現中位PFS為26周，PFS-6為43.8%。另一項回顧性研究顯示如果添加細胞毒性化療PFS-6甚至為86%，則無明顯改善。在一項由貝伐珠單抗和mTOR抑製劑依維莫司組成的聯合治療的小型2期試驗中也看到了類似的結果。在縱向成像分析中，貝伐珠單抗也與生長抑制和抗水腫活性相關（ growth-inhibitory and anti-edematous activity in longitudinal imaging analyses）。此前研究的其他藥物包括伊馬替尼、厄洛替尼和吉非替尼（ imatinib, erlotinib and gefitinib），均無相關臨床活性。這些結果主要來自回顧性研究或小型前瞻性研究，可以在EORTC 1320研究的探索性分析中得到證實，其中醫生的選擇被納入控制組。對照治療包括細胞毒性化合物羥基脲、長春新鹼、環磷酰胺、多比柔星以及貝伐單抗和生長抑素類似物[included the cytotoxic compounds hydroxyurea, vincristine,cyclophosphamide, doxorubicin as well as bevacizumab and somatostatin analogs]。一項非計劃的事後分析證實了貝伐珠單抗(中位PFS: 6個月，PFS-6: 44.4%)相對於羥基脲(中位PFS: 2.4個月，PFS-6: 8.8%)和實驗藥物曲貝替丁(中位PFS: 2.4個月，PFS-6: 24.4%)的相對優勢。然而，這些都是無動力的分析，需要進一步的前瞻性試驗來闡明貝伐珠單抗和其他抗血管生成藥物在腦膜瘤中的療效。
頻繁的基因改變和潛在的治療意義
基於高通量具有里程碑意義的研究（high-throughput landmark studies）的數據，不同級別和腫瘤部位的腦膜瘤的遺傳特徵和分子發病機制已取得顯著進展。關於這個主題的深入回顧，我們參考Preusser等的綜述。在這裡，我們總結了關於頻繁改變的現有知識，並基於臨床前和計劃的早期臨床研究結果討論了它們作為新的全身治療方案靶點的潛力(圖1，表2)。
圖1腦膜瘤全身治療的新靶點和候選藥物。
表2正在進行的腦膜瘤全身治療臨床試驗的選擇。
神經纖維蛋白2/Merlin(Neurofibromin 2 /Merlin)
近半數散發性腦膜瘤攜帶編碼Merlin蛋白的腫瘤抑制基因NF2的失功能突變。相反，攜帶NF2種系突變的神經纖維瘤病2型患者在其一生中甚至在兒童期間發生腦膜瘤的風險顯著更高。從病理角度來看，編碼蛋白Merlin對生長促進磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/ AKT/mTOR通路具有抑制作用，提供了一個潛在的治療靶點，因為該通路可能在存在NF2突變時被組成性激活。儘管此前已發表依維莫司的療效數據，但對mTOR抑製劑vistusertib (AZD2014)也進行了研究。一項2期試驗評估了vistusertib在18例WHO 2 - 3級腦膜瘤(NCT02831257)患者中的療效，早期數據顯示PFS-6有希望達到88.9%。vistusertib治療WHO 2 - 3級腦膜瘤的另一項2期試驗正在進行中(NCT03071874)。作為另一個潛在靶點，已被證明在有NF2缺失的體外腦膜瘤模型中局部粘附激酶(focal adhesion kinase，FAK)抑制發揮抗腫瘤活性。FAK抑製劑GSK2256098正在一項仍在招募的多臂2期試驗(Alliance A071401, NCT02523014)中對進展性腦膜瘤患者進行評估，同時進行的還有周期蛋白依賴性激酶4/6抑製劑（the cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor）阿貝西利（abemaciclib）、AKT抑製劑capivasertib和音蝟 (the sonic hedgehog，SHH)抑製劑vismodegib。FAK抑制複發或進展性腦膜瘤的早期結果顯示，WHO 1級腦膜瘤的PFS-6為83.3%，中位PFS為12.8個月，而WHO2 - 3級腦膜瘤的PFS-6為33.3%，中位PFS為3.7個月。對GSK2256098的耐受性一般良好。
腫瘤壞死因子受體相關因子7 (TRAF7)和Krupple樣因子4 (KLF4)[Tumor necrosis factor receptor‑associated factor 7(TRAF7) and Krupple‑like factor 4 (KLF4]
TRAF7突變發生在約25%的腦膜瘤中，根據對300例腦膜瘤的基因組標誌性研究，TRAF7突變似乎與NF2突變相互排斥。在功能上，TRAF7是一種泛素連接酶，影響多種信號通路，包括NF-κB, MAP激酶通路等，並具有生理上的促凋亡功能。同樣，KLF4突變似乎只發生在NF 2完整的腦膜瘤中，並且經常與TRAF7的改變共存。生理上,編碼蛋白KLF4參與幹細胞的更新和分化。腦膜瘤中TRAF7和KLF4的改變都是功能喪失突變，因此不能直接靶向。因此，需要進一步研究闡明這些突變的病理影響，並確定潛在的可藥物下游靶點。值得注意的是，KLF4突變的腦膜瘤對mTOR抑製劑如西羅莫司酯化物（temsirolimus）表現出更高的敏感性，凸顯PI3K/AKT/mTOR通路作為腦膜瘤潛在治療靶點的潛在作用。
AKT絲氨酸/蘇氨酸激酶1 (AKT1)和磷酸肌醇3激酶(PI3K)[AKT serine/threonine kinase 1 (AKT1) and phosphoinositide 3 kinase (PI3K)]
AKT1 E17K突變是一種已知的致癌性改變，在約8-13%的腦膜瘤中檢測到該突變，尤其是位於顱底的腦膜瘤，31%的腫瘤顯示該改變。事實上，這種特定的突變發生在一小部分乳腺癌、子宮癌、卵巢癌、宮頸癌、肺癌、前列腺癌以及結直腸癌中，而像capivasertib這樣的特定抑製劑正在研究中。在上述針對進展性NF 2突變腦膜瘤患者的多臂二期試驗(NCT02523014)中，capivasertib已被納入AKT突變腦膜瘤患者的四種試驗治療方案之一。
平滑捲曲家族受體(Smoothened, frizzle class receptor，SMO)
約5%的腦膜瘤發生SMO突變，但NF2、AKT1和KLF1未表現出改變。編碼蛋白是激活音蝟信號通路(SHH)的受體，該通路參與多種細胞過程，如分化和增殖。在許多實體腫瘤中，包括乳腺癌、胰腺癌、結直腸癌、胃癌、肝細胞癌、膽管癌（cholangiocarcinoma）、肺癌和髓母細胞瘤（medulloblastoma）中都有這種改變。此外，SHH通路參與基底細胞癌的發病機制，其特異性抑製劑維莫德吉（vismodegib）在歐洲和美國獲得批准。Vismodegib正在上述多臂試驗(NCT02523014)中對進展性腦膜瘤進行評估。然而，最近的一篇文章表明，在腦膜瘤的臨床前模型中，SMO突變可能與SHH通路的激活無關，這可能對維莫德吉（vismodegib）在這些腫瘤中的療效構成了挑戰。
腦膜瘤作為潛在治療靶點的表觀遺傳學景觀?
DNA甲基組分析越來越多地被用作中樞神經系統惡性腫瘤診斷的附加工具，因為它定義了生物學上同質的亞組。在腦膜瘤中，一項基於497個樣本的大型研究發現了6種不同的甲基化簇(良性1-3、中間A /B和惡性)[ six distinct methylation clusters (benign 1-3, intermediate A/B and malignant) ]，這也與性別、腫瘤位置和預後等臨床因素相關。另一篇論文定義了一種與預後相關的甲基化特徵，在生存期較差的腫瘤患者中，某些CpG位點顯示出更高程度的甲基化。此外，一些腦膜瘤出現了編碼組蛋白去甲基化酶(KDM5C, KDM6A)或參與轉錄相關染色質重構的蛋白質(SMARCB1, SMARCE1)的KDM5C、KDM6A、SMARCB1和SMARCE1的突變。基於這些結果，表觀遺傳修飾可能是一種新的治療方法。事實上，基於DNA甲基化分析、RNA測序、全外顯子組測序和拷貝數改變，組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑製劑伏立諾他（vorinostat）在具有特定分子模式的腫瘤體外模型中顯示活性。此外，在NF2改變的臨床前腦膜瘤模型中，HDAC抑製劑AR-42顯示出一定的抗腫瘤活性。AR-42在NF2相關的前庭神經鞘瘤和腦膜瘤的1期試驗中評估了這些結果，結果好壞參半，但還需要進一步的數據。在這方面，一項一期試驗目前正在評估組蛋白去乙酰化酶抑製劑帕比司他（panobinostat）伴立體定向放射外科治療在高級別腦膜瘤、複發膠質瘤和腦轉移瘤患者中的療效(NCT01324635)。
細胞周期蛋白依賴性激酶抑製劑2A/B (CDKN2A/B)
隨着WHO中樞神經系統腫瘤分類在2021年的最新更新，無論組織學分級如何，有CDKN2A/B純合子缺失足以將腦膜瘤指定為WHO3級CNS腫瘤。此前，CDKN2A/B改變主要在間變性腦膜瘤中報道。帶有CDKN2A/B純合子缺失的腦膜瘤的特點是高複發率，獨立於WHO分級、DNA甲基化級別、性別、年齡和腫瘤位置。此外，CDKN2A的雜合子丟失、突變和啟動子甲基化也被發現與複發性腦膜瘤和高Ki-67指數密切相關。生理上，CDKN2A/B編碼的蛋白質停止了細胞周期;因此，純合子缺失導致細胞周期進程紊亂和不受控制的增殖。對細胞周期蛋白依賴性激酶CDK4/6的藥物抑制可能是獨立於CDKN2A/B狀態的高級別有絲分裂活性腦膜瘤的一種特別有前途的治療策略。CDK4/6抑製劑帕博西尼（palbociclib）, 瑞博西利（ribociclib）和阿貝西利（abemaciclib）被批准用於激素受體陽性乳腺癌聯合內分泌治療。在腦膜瘤的臨床前模型中，放療伴帕博西尼（palbociclib）顯示增殖減弱，其體內腫瘤尺寸減小。然而，臨床試驗的數據還有待觀察。目前，多臂試驗NCT02523014正在評估阿貝西利（abemaciclib）在伴有CDK通路或NF2改變的複發性腦膜瘤中的療效。此外，阿貝西利（abemaciclib）正在一項針對複發腦瘤患者的2期組織不可知試驗(NCT03220646)中進行評估。
免疫調節的方法
在過去的幾十年里，細胞因子干擾素α (IFN-α)被評價為腦膜瘤潛在的治療選擇。事實上，病例報告和小型臨床試驗都表明IFN-α具有抗腫瘤活性。IFN-α可能具有抗增殖活性，但也有抗血管生成和免疫調節特性的假設。然而，另一組回顧性病例未能顯示在高級別腦膜瘤中有臨床意義的療效。
免疫檢查點抑製劑(ICI)已經徹底改變了實體瘤的治療，因為在各種組織學的轉移性疾病中可以觀察到持久的反應，而這些轉移性疾病之前的預後很差。靶向程序性死亡受體(配體)1 (PD-1/PD-L1)和細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4 (CTLA-4)軸的ICI廣泛應用於實體惡性腫瘤，如黑色素瘤、肺癌、腎細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌等。儘管ICI在無癥狀的腦轉移瘤患者中表現出活性，但臨床試驗未能顯示在初診和複發的原發性中樞神經系統惡性腫瘤(如膠質母細胞瘤)中有總體益處。
PD-L1的表達經常被用作預測對ICI反應的生物標誌物。然而，以往關於PD-L1在腦膜瘤中的表達的研究存在矛盾。在約 5 至>80%的腦膜腫瘤發現有膜性PD-L1表達，在級別較高的腫瘤中表達較高，主要在腫瘤微環境中的髓樣細胞上（on myeloid cells）表達。在間變性腦膜瘤中，FOXP3 +浸潤的淋巴細胞密度升高，提示調節性T細胞在高等級腦膜瘤中特別的免疫抑制微環境中起主要作用。在臨床試驗方面，最近發表了一項評估派姆單抗（pembrolizumab）治療複發或進展的WHO2級和3級腦膜瘤的2期試驗結果，表明該試驗達到了主要終點。PFS-6達到48%，而中位PFS為7.6個月，在數據庫鎖定時，25名患者中有10名仍然活着。此外，在轉移性或顱外疾病中也觀察到臨床反應。生物標誌物研究也包括在內，觀察到臨床獲益與PD-L1表達和磁共振成像評估的表觀擴散係數(ADC)的相關性趨勢。需要進一步的前瞻性研究來驗證這些結果，並確定可預測的生物標誌物，以便合理選擇可能受益於ICI的腦膜瘤患者。ICI在腦膜腫瘤中的其他試驗正在進行中。兩項NCI贊助的2期試驗旨在評估納武單抗（nivolumab） ±伊匹單抗（ipilimumab）伴立體定向放射外科或外放射治療複發的WHO 2 - 3級腦膜瘤的療效(NCT03604978, NCT02648997)。另一項研究正在評估納武單抗（nivolumab）單獨治療複發的罕見中樞神經系統惡性腫瘤，包括WHO 2 - 3級腦膜瘤、室管膜瘤、松果體區腫瘤、髓母細胞瘤和脈絡膜叢腫瘤（WHO grade 2–3 meningioma, ependymoma, pineal region tumors, medulloblastoma, and choroid plexus tumors ）(NCT03173950)。類似的試驗正在評估ICIs 派姆單抗（pembrolizumab） (NCT04659811, NCT03279692, NCT03016091)和 阿維單抗（avelumab）(NCT03267836)。
此外，髓樣細胞成分（the myeloid cell compartment）越來越被認為是一個新興的治療靶點，因為與腫瘤相關的髓樣細胞通過分泌生長促進因子來刺激腫瘤生長。因此，抑制趨化信號是一種有趣的治療策略，這種趨化信號負責將髓樣細胞招募到腫瘤微環境中，特別是在腦膜瘤等腫瘤中，髓樣細胞大量浸潤阻礙了抗腫瘤免疫反應。其中一個信號是集落刺激因子1 (the colony-stimulating factor 1，CSF-1)軸。事實上，Yeung等人最近的一項研究表明，腦膜瘤微環境中巨噬細胞上CSF-1受體的高表達，在小鼠模型中，以該信號通路為靶點的單克隆抗體治療可降低腦膜瘤的生長。
結論與未來展望
複發性腦膜瘤不適合局部治療，如手術或放療，仍然是一個治療挑戰。儘管在這些情況下經常考慮全身治療，但由於對照試驗很少，關於高級別腦膜瘤結果的歷史基準數據有限，因此總體上缺乏使用全身治療的證據。傳統的細胞毒性藥物通常無效。然而，臨床前數據顯示抗代謝物吉西他濱（gemcitabine）具有抗腫瘤活性，但尚待進行臨床試驗。抗血管生成療法，如多酪氨酸激酶抑製劑或靶向VEGF軸的抗體，在小型二期試驗和回顧性病例系列中顯示了有希望的結果。然而，迫切需要前瞻性對照試驗來驗證這些積極的發現。此外，通過高通量標誌性研究對膠質瘤(表觀)遺傳圖譜的闡明，揭示了目前正在研究的進一步潛在治療靶點。最近的基因組研究已經確定了新的潛在靶點，正在進行的國家研究中進行評估。包括ICI（免疫檢查點抑製劑）在內的免疫治療方法也正在進行評估，早期結果顯示在一部分患者中具有很好的活性。
