如果沒有它，你就會死

炎症是人體與生俱來的超能力之一。有了它，我們才能抵抗感染，療愈傷痕。

“如果你沒有炎症，你就會死去。”在英國伯明翰大學研究慢性炎症的愛德華·羅尼爾（ed rainger）教授告訴live science，“就是這麼簡單。”

然而，如果炎症從一種短暫的反應變為持續數月甚至數年之久的反應，那麼長期炎症可能會導致一些疾病，比如肝硬化、類風濕性關節炎（ra）和心臟病等等。

過去，醫生試圖通過阻斷一切炎症反應來治療這些疾病，但這引起了很嚴重的副作用，並且不是每次都有效。如今，科學家正在設計新的療法，不用清除所有炎症反應，而是將引發炎症的細胞重新編程。

在癌症這樣的疾病中，腫瘤攔截了炎症的療愈作用，以此促進自我增殖，而新的療法則會採取相反的行動——讓炎症重新回到戰鬥狀態，使其更好地攻擊那些突變的細胞。

視具體情況而定，炎症既可能被看作有益，也可能被看作有害。不過新的研究表明，在這兩種情況下，炎症都可以得到控制。

“如果你可以做到這一點（控制炎症），那麼免疫系統和炎症反應就能正常地工作下去，”羅尼爾說道。

急性與慢性炎症

炎症是身體面對物理創傷、感染或者毒素時的自然反應。自古以來，就有醫生在不斷地描述炎症。“inflammare”在拉丁語里的意思是“縱火燃燒”，在公元2世紀，羅馬皇帝馬可·奧勒留（marcus aurelius）的御醫蓋倫（galen）將它描述為五個“主要癥狀”：發熱、發紅、腫脹、疼痛以及功能喪失。

古時這些醫生所描述的，是急性炎症的特徵。發紅和發熱由局部血管擴張造成，這樣可以運輸更多的細胞到受傷的組織；前列腺素等化合物的釋放則導致疼痛和腫脹。為了阻止感染，免疫系統還會生產大量的致熱原（pyrogen），進一步增加前列腺素的分泌，引起發燒。

“炎症的核心目的在於阻止感染，防止感染蔓延，並讓身體開始恢復，” 哈佛大學醫學院副教授羅伯特·安東尼（robert anthony）告訴live science。

在急性炎症期間，受損的細胞發出“危險”信號，引誘免疫細胞到達被攻擊的區域。最先做出反應的細胞中，包含了類似變形蟲的巨噬細胞，它們吞噬有害的入侵物；也包含了中性粒細胞，它們負責捕捉並殺死那些敵人。這些細胞一旦被激活，就會產生名為細胞因子的化學物質，通過正反饋迴路來加劇炎症。

隨着急性炎症的肆虐，免疫系統正在學着更有選擇性地瞄準敵人。

安東尼說，通常情況下，急性炎症在首次感染後7天左右達到頂峰，再過大約3天之後開始消退。同時，特定的細胞負責癒合傷口，分泌抗炎信號並促進新的血管和結締組織的形成。

科學家並未完全了解身體是如何停止急性炎症反應的。但有些時候，比如在免疫系統無法充分地控制一場感染的時候，急性炎症就不會中斷。然後，炎症便可能從一個必需品轉變為有害的反應。

如果“你在第10天左右阻止這場轉變，那就是急性炎症開始轉變為慢性炎症的時候，”安東尼說。

在慢性炎症期間，中性粒細胞、巨噬細胞和其他白細胞繼續存留在炎症部位。它們大量生產細胞因子，使炎症處於高水平狀態。炎症細胞還會製造刺激細胞分裂的生長因子，以及引起組織損傷的酶，然後發出更多的“危險”信號，使這個循環持續下去。

許多疾病都涉及到慢性炎症，其中包括：類風濕性關節炎（ra），一種影響關節的疾病；肝硬化，也就是嚴重的肝臟瘢痕；以及動脈粥樣硬化，即血管中出現一些可能引起可能引起心臟病發作和中風的斑塊。慢性炎症引發的細胞增殖和基因突變可以給癌症創造一個完美的生長環境。

歷史上的治療

過去，治療方法旨在把炎症整體壓制下去。舉例來說，在20世紀50年代，科學家發現了一組名為類固醇（steroids）的天然化合物的抗炎效果，它們能夠廣泛抑制免疫反應。自那時起，類固醇變成了治療類風濕性關節炎等慢性炎症疾病的主流藥物。然而，除了廣泛抑制免疫系統之外，類固醇還會引起一些副作用，比如高血壓、胃潰瘍和情緒波動。

隨後，在20世紀90年代，製藥公司開始推出名叫生物製劑（biologics）的藥物。許多生物製劑是通過沉默不同的細胞因子（以免細胞因子放大炎症信號）來抑制炎症的。

然而，與類固醇一樣，生物製劑通常會大範圍抑制免疫系統的功能，這增加了感染的風險。比如，治療類風濕性關節炎的藥物托法替尼（tofacitinib）針對的是許多細胞因子共用的一條信號通路，這導致患者更容易遭到帶狀皰疹病毒、肺炎和尿路感染的困擾。出於某些我們不完全了解的原因，生物製劑並非對每個患者都有效。

因此，科學家們正在尋找更有針對性的方法來轉變炎症有害的一面，主要是通過將參與炎症的免疫細胞進行重新編程。

細胞的重新編程

科學家發現巨噬細胞分兩種類型：一種促炎（稱為m1），一種抗炎（稱為m2）。（圖片來源：yongli yao, xiang-hong xu, liping jin via wikimedia commons，）

英國愛丁堡大學再生醫學中心和再生與修復研究所的主任斯圖爾特·福布斯（stuart forbes）一直在研究巨噬細胞在肝纖維化瘢痕組織形成中的作用。他與其他研究人員發現，巨噬細胞實際上分兩種：一種是破壞性的促炎類型，稱為m1，另一種是m2。福布斯的一項小鼠研究發現，m2類細胞可以減少炎症，促進組織再生。

所以，福布斯的團隊將單核細胞（monocytes），也就是巨噬細胞的前體細胞從嚴重肝臟瘢痕患者的血液中過濾出來。在實驗室培養皿中，他們利用化學信號促使這些單核細胞變成m2版本。研究人員隨後將這些經過處理的細胞重新注射到患者體內。

“利用這個方法，我們是想要刺激肝臟的再生能力，也就是分解掉瘢痕組織，這意味將炎症從形成損傷的炎症轉變為促進修復的炎症，”福布斯對live science說道。

2019年，一項9人參與的i期臨床試驗表明，這種方法是安全的；2023年11月，福布斯在美國肝臟疾病研究協會（american association for the study of liver diseases）發表了50人參與的ii期臨床試驗結果，據他形容這種方法的有效性“令人鼓舞”。研究團隊發現，在長達一年的試驗當中，相較於未受到治療的對照組，巨噬細胞療法減少了可能致死的肝臟相關併發症的數量。

組織細胞

然而，牛津大學轉化風濕病學的教授克里斯·巴克利（dr. chris buckley）博士說，為了解決炎症性疾病的根源問題，你需要了解特定組織里的關鍵細胞。

比如，在類風濕性關節炎中，原本屬於適應性免疫系統的白細胞錯誤地攻擊了關節組織。這些白細胞會激活巨噬細胞和負責形成結締組織的成纖維細胞，從而促進炎症。這種疾病的典型治療靶點就在這群反常的白細胞，但只有一半患者得到了緩解。

成纖維細胞（圖片來源：national cancer institute）

不過，在2019年發表於《自然》（nature）雜誌的一篇文章中，巴克利與同事發現，其中一類成纖維細胞促使了類風濕性關節炎的炎症反應，而另一類則促使了骨關節炎的骨質和軟骨損傷。該研究提出了針對每種疾病所對應的成纖維細胞來治療它們的可能性：在類風濕性關節炎中，是炎症性的成纖維細胞；在骨關節炎里，是引發骨質和軟骨損傷的成纖維細胞。

巴克利說，如果可以同時瞄準白細胞和成纖維細胞，說不定能達到100%的緩解率。

這個治療方法仍在早期階段。儘管如此，2021年的一項由15名類風濕性關節炎患者參與的i期臨床試驗表示，用來抑制關節之中成纖維細胞增殖的藥物塞利西利（seliciclib）是安全的，這為將來對該藥物療效的評估清掃了障礙。

持續煽風點火

對於某些慢性疾病，科學家在開發刺激炎症的療法。

比如在癌症中，巨噬細胞會遷移至腫瘤並攻擊腫瘤，但癌細胞劫持了這一過程，它們釋放的一些化學物質，會使巨噬細胞從促進炎症的m1型轉變為促進組織再生的m2型，從而抑制炎症，推動腫瘤的生長。

有了這些知識背景，北卡羅來納大學（university of north carolina）的腫瘤學助理教授亞拉·阿布杜（dr. yara abdou）博士和同事想知道，是否可以利用病毒讓癌症患者體內的巨噬細胞變得更容易識別並攻擊腫瘤細胞，也就是扮演m1型巨噬細胞。

2022年，一項對18名不同實體癌（包括乳腺癌、卵巢癌和食管癌）患者進行的i期臨床試驗的早期結果表明，使用這些叫做ct-0508的重編巨噬細胞是一種安全的治療方法，且效果樂觀。

阿布杜在一封電子郵件里提到：“我們也可以看出，ct-0508巨噬細胞能夠引發腫瘤微環境的炎症。”她說，這些巨噬細胞還召集並激活了其他負責消滅癌症的免疫細胞。

阿布杜說，團隊將在2024年報告更多的試驗數據。基於現有的結果，該團隊還計劃在2024年的一項i期臨床試驗中檢驗一種名為ct-0525的替代療法，該療法使用的是重新編程的單核細胞，而非巨噬細胞。

下一步

有了一次ii期臨床試驗的經歷作為支撐，福布斯和他的同事想在肝硬化患者身上檢驗巨噬細胞療法的一種更先進的版本。

福布斯說：“目前，肝臟移植與終身護理是晚期肝硬化患者的唯一選擇。”因此，巨噬細胞療法可以為“這個龐大且不斷增長的患者群體提供一種新的治療選擇”。

在細胞水平上，巴克利希望能更多地了解是什麼促使成纖維細胞變成促炎型和損傷軟骨型，從而探究這兩種形式的細胞是否來源於同一個前體細胞，以及哪些因素能夠調節這個過程。

巴克利和他的同事在2021年的一篇綜述文章中寫道，如果能夠更多地了解這些成纖維細胞，無論是在健康狀態還是疾病狀態下，都可以解鎖它們在組織修復方面的治療潛能。

至於阿布杜和她的團隊正在研發的癌症療法，她說還有許多問題需要解決。例如，團隊需要細緻地調整給病人的確切劑量，並評估它對哪種癌症會更有效。

儘管如此，他們還是希望能夠進入下一階段的測試，即ii期臨床試驗，且如果能夠成功，在未來的某一天就可以將療法推廣到患者身上。

歸根結底，阿布杜與其他人正在做的，是重塑我們看待炎症的方式；它不單單是一個需要修改的缺點，還是一股可以被控制和利用的、不可思議的力量。

《環球科學》2024年1月新刊正在熱賣

各電商平台均有銷售