《自然·免疫学》：腺苷荼毒T细胞！科学家首次发现T细胞摄取腺苷，并导致免疫抑制的机制

*仅供医学专业人士阅读参考

掉在地上、来路不明的东西不能乱吃，按说属于小孩子就能弄懂的常识，但就算各位都已经长大成人了，身体里的细胞也不见得能懂这一点。没错，说的就是你们T细胞，这一天天的，想办法让你们保持正常的功能已经不容易了，咋还自己乱捡东西吃出问题呢？

最近在Nature Immunology期刊上，iTeos Therapeutics公司科研团队与麻省理工学院科赫研究所团队合作发表的一篇最新论文[1]就显示，肿瘤微环境中处于激活状态的T细胞，会通过核苷转运蛋白ENT1摄取周边微环境中大量存在的腺苷，但腺苷进入T细胞内后，反而会通过抑制嘧啶的从头合成，显著削弱T细胞的抗癌能力，好在研究也找到了理想的ENT1拮抗剂来抵消这种不利影响，且ENT1拮抗剂可能与现有免疫治疗协同增效。

其实吧，腺苷在免疫抑制方面的“罪名”，早就被既往研究坐实了[2]，但过去发现的作用机制是它与T细胞表面腺苷2A受体（A_2AR）结合，所以开发的相应药物也是冲着A_2AR去的。而这次发现T细胞主动将腺苷摄取到细胞内，情况可就又一次大变样了，只能说有种特洛伊木马的既视感，里应外合的免疫抑制可更难对付了。

本次研究首先使用定量质谱成像（QMSI）技术，检测了6种癌症的手术切除样本切片，发现腺苷在肿瘤微环境中的浓度普遍高于相邻正常组织，也高于既往研究报道的水平；用抗CD3/CD28抗体刺激处理T细胞时，腺苷转运蛋白ENT1的编码基因（SLC29A1）表达显著上调，抑制ENT1并联合A_2AR拮抗剂处理，则可逆转高浓度腺苷导致的免疫抑制。

很显然，初步实验已经能证实T细胞经ENT1摄取腺苷，与腺苷导致的免疫抑制效应直接相关，后续细胞和小鼠实验则显示，腺苷带来的ENT1依赖性免疫抑制，独立于既往研究证实的A_2AR信号作用。研究者们结合腺苷代谢通路和既往研究，推测腺苷可能通过被代谢为AMP导致免疫抑制，并通过抑制相关代谢酶（AdK）得到了确证。

而对T细胞补充同样可经ENT1转运的尿苷和胞苷时，仅有尿苷可逆转腺苷处理诱导的T细胞抑制，这就排除了其它代谢物在ENT1处“竞争转运”的可能性，把作用机制指向了代谢方向；后续示踪实验和代谢组学分析证实，腺苷被代谢为AMP并大量积累（或AMP代谢产物积累），会抑制T细胞内嘧啶从头合成通路中的关键酶UMPS功能，由此导致T细胞增殖能力和效应功能被显著抑制，尿苷则可被挽救性代谢后补充嘧啶水平，所以能来“救场”。

不过归根结底，问题还是T细胞被激活后会自行上调ENT1表达，且对肿瘤样本的分析显示，表达ENT1的主要是与免疫治疗效果高度相关的终末分化CD8⁺T细胞亚群（terminal differentiation，特征为表达PD-1及TIM-3），以及高表达TIGIT等免疫检查点分子的典型耗竭T细胞亚群，且CD8⁺/CD4⁺T细胞都会表达ENT1，也就都可能“乱吃”腺苷。

要逆转腺苷经ENT1被T细胞摄取的不利影响，显然最好的答案就是对ENT1下手，为此研究者们找到了可高选择性抑制ENT1的拮抗剂药物（EOS301984），并证实它可以保护T细胞免受腺苷的免疫抑制冲击，恢复它们的增殖能力和效应功能，还能与PD-1抑制剂协同增强T细胞杀伤癌细胞的能力，有望成为增敏免疫治疗的又一种选择。

参考文献：

[1]Sanders T J, Nabel C S, Brouwer M, et al. Inhibition of ENT1 relieves intracellular adenosine-mediated T cell suppression in cancer[J]. Nature Immunology, 2025.

[2]Allard B, Allard D, Buisseret L, et al. The adenosine pathway in immuno-oncology[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2020, 17(10): 611-629.

本文作者丨谭硕