癌症一直以来都被大家称为不治之症，但实际上，医学和科学研究攻克癌症的脚步也从来也不曾停歇，随着科学研究的不断进步，目前人类对付癌症的方法已经有很多，化学疗法，放射疗法，免疫疗法，靶向治疗等等多种治疗手段，大大提高了癌症患者的缓解率和生存时间，但想要彻底消除癌细胞，以目前的技术来说，还是很难的。
近期发表于Frontiers in Oncology上的一篇研究文献，来自耶鲁大学和罗德岛大学的研究人员将靶向疗法和免疫疗法相结合，在动物试验中实现了高效消除肿瘤的作用，研究者指出，这种技术或许可以使彻底治愈晚期癌症成为可能，还能够起到预防复发的作用。
这些技术是如何实现的呢，今天就借这项研究的相关内容，与大家一起分享一下有望成为实现癌症“治愈”的这项新技术。
很多朋友都知道，癌症是人体细胞出现特殊变异，变异的细胞出现异常增殖，累及正常细胞以及组织器官，最终导致患者出现功能严重损害，甚至是致命的一种恶性疾病。癌症的治疗之所以困难，也正是因为如此，一些治疗手法，能够杀死癌细胞，但同时也会对人体的正常细胞造成损伤，造成“伤敌一千自损八百”的尴尬境地；有些疗法能够不破坏自身细胞，但对于癌细胞的作用也较为微弱，很难起到良好的治疗作用。
如果能有一种方法，能够精准定位癌细胞，把药物输送到癌细胞发挥作用，杀死癌变细胞而不影响正常细胞的健康，这种疗法就是很理想的；而发挥人体自身免疫系统的强大作用，通过免疫细胞去杀死异常增生的癌细胞，也是癌症治疗的另一个方向。而此次的新研究则是结合了靶向治疗和免疫治疗的两大利器，组合而成的一种“新武器”。
这项近期发表的新研究中，使用了低pH插入肽（pHLIP）的靶向技术，并与近年来一直被研究开拓的干扰素基因刺激因子（STING）激活剂相结合，实现了靶向治疗与免疫疗法的结合，达到了良好的抗癌效果，这两项新技术是怎么回事，又是如何结合发挥神奇作用的，我们下面接着聊。
低pH插入肽技术
低pH插入肽（pHLIP）技术其实并不是全新的技术，对于这项靶向技术的研究，从上世纪90年代就已经开始，而且一直在发展进步当中。“野生型”pHLIP最初来源于细菌视紫红质的C-螺旋，含有极性末端和一个中央跨膜结构域，含有两个天冬氨酸残基，赋予其pH依赖性活性。
低pH插入肽在人体内表现出三种不同的状态：
状态Ⅰ——pHLIPs在水溶液中基本上是非结构的可溶单体或低阶多聚体。
状态 II——在膜的存在下，pHLIPs在中性和碱性下基本上保持无结构，并以单体的形式可逆地与膜的外叶片结合。
状态 III——在酸性条件下（pH~6以下），pHLIPs形成稳定的单体跨膜α螺旋体，将其C-末端插入脂质体的管腔或细胞的胞浆中。
在正常生理pH值~7.4时，pHLIPs存在于状态I和状态II，与细胞外表面相互作用，但与水环境发生交换。由于缺氧、缺血或异常代谢过程的影响，许多病理条件会产生酸性更强的细胞外环境。这种酸度的一个重要例子是在实体瘤中。由于其代谢活性增强，血供受损，膜结合碳酸酐酶活性降低，加上沃堡效应，癌性肿瘤产生了一个pH值约为6的酸性细胞外环境。这个pH值足够低，可以使pHLIPs的跨膜结构域中的天冬氨酸残基质子化，使pHLIPs插入细胞中，在那里它们相对稳定，从而在酸性肿瘤细胞中积累。
因此，低pH插入肽不会影响pH基于中性的正常细胞，但对于细胞外膜呈酸性的肿瘤细胞却具有良好的选择性和穿透作用，在癌症的诊断以及治疗中，可以发挥良好的靶向作用。
干扰素刺激因子激动剂（STINGa）
干扰素刺激因子（STING）是一种参与人体免疫反应的关键信号转导分子，能够被病原体和宿主细胞的DNA出发，从而诱导干扰素和促炎症细胞分子的分泌，从而达到抵御病毒感染，以及胞内细菌感染的重要作用，除了预防感染以外干扰素刺激因子还具有调节体内自发性抗肿瘤免疫反应的作用，也就是说，干扰素刺激因子对于识别和杀灭肿瘤细胞，是一种非常重要的免疫因子。
近年来，关于干扰素刺激因子激动剂的研究也一直在持续进行中，通过这种激活剂有效激活STING，能够实现自身免疫系统对于抗击癌细胞的激活，通过免疫系统的作用加强癌症控制，即安全又高效。
近年来，对STING激动剂的研究取得了突破性进展，但要实现临床的高效应用还面临着巨大巨大挑战，这种激动剂可能会产生耐药性，不同突变对于药物的敏感性也各不相同，同时还可能造成无法控制的炎症风暴，进而影响健康，如何降低STING激动剂的免疫毒性等问题，都仍然需要得到进一步的解决。
在此次发表的新研究中，科学家们将低pH插入肽与STING激动剂通过反应形成共聚体，这种药物进入血液中后，在低pH插入肽的作用下，如果这种药物碰到pH中性的正常细胞，药物只会一带而过，而不会产生影响，而如果碰到酸性的癌细胞时，低pH插入肽就会发挥它靶向作用，带着STING激动剂穿透细胞膜进入癌细胞内部，此时这两个药物之间的链接会断开并发生“自焚”效应，STING激动剂进一步激活免疫细胞活性，从而达到杀死肿瘤细胞的作用。
通过这种技术制作的共聚体，就好像是一个安装了精准制导系统的导弹，低pH插入肽是精准定位癌细胞的制导系统，而STING激动剂则是发挥毁灭癌细胞作用的“弹药”，两者配合起来，起到了事半功倍的作用。
此项研究中，科学家们用患结肠肿瘤的小鼠进行了药物试验，在20只肿瘤模型小鼠身上注射这种共聚体，在注射一次后，其中有18只的肿瘤在几天内完全消失，而在安慰剂组的肿瘤模型小鼠身上，只使用STING激动剂，虽然肿瘤的生长会有所减缓，但肿瘤仍然存在，两组之间存在显著性的差异。
而研究者还对肿瘤消失的小鼠再次注射肿瘤细胞，但结果显示，已经消除肿瘤的小鼠，虽然注射了肿瘤细胞，在60天内都没有再次出现肿瘤，研究者认为，这表明免疫记忆已经形成，也就是说，这个共聚体不但能够杀灭癌细胞，还能够起到预防癌症细胞复发的作用。
这样的试验目前还是基于动物模型的数据，但良好的疗效给了我们无穷的希望，我们有理由相信，靶向技术加免疫疗法的结合，能够提供一种安全，有效的清除癌症细胞的治疗方式，对于多种实体瘤癌症的治疗，有望提供一种新的高效治疗手段，并会在一定程度上起到预防癌症复发的免疫效果。
希望这样的新技术能够越来越成熟，早日应用于临床，造福更多的癌症患者！
