骨架重排的甾体天然产物由于其新颖独特的化学结构受到了合成化学家们的广泛关注，其中bufospirostenin A和ophiopogonol A是分别由暨南大学叶文才课题组和沈阳药科大学李宁课题组分离得到的具有5/7/6/5/5/6六环骨架的复杂甾体天然产物，初步研究表明bufospirostenin A在12.5和25 μM的浓度下对ATP酶分别有着21%和43%的抑制活性。南方科技大学李闯创课题组、上海有机所桂敬汉课题组和北京大学杨震课题组先后报道了bufospirostenin A的合成研究。近日，上海有机所桂敬汉课题组与浙江大学洪鑫课题组合作，利用自由基碎裂反应和跨环Prins环合反应完成了天然产物bufospirostenin A和ophiopogonol A的合成，总计7步反应，相关工作发表于美国化学会志（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 17769–17775）。
图1. 甾体天然产物bufospirostenin A和ophiopogonol A的结构。（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
中环化合物的柔性和环张力效应使得其构象控制具有极大的挑战性，如环癸烯酮1的跨环Prins环合反应是一种非常方便制备5/7并环单元的方法（图2），但是目前已报道的跨环环合反应只能由交叉构象2实现trans-并环骨架4的制备，而由平行构象3以选择性得到cis-并环骨架5仍未有相关报道。因此，作者希望发展一种构象控制的方法实现cis-选择性的跨环环合反应，从而为天然产物bufospirostenin A和ophiopogonol A的合成提供简洁高效的路线。
图2. 环癸烯酮的跨环环合反应。（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
作者从薯蓣皂甙元醋酸酯（diosgenin acetate）出发（图3），利用Mukaiyama水合反应和田伟生课题组发展的氧化降解反应成功制备内酯9，随后通过PIDA/I2或者CAN引发的自由基碎裂反应得到单一E式构型的烯酮10。之后，作者试图利用跨环Prins环合反应构建天然产物中的5/7顺式稠合单元，但是在尝试了一系列Lewis酸和Brønsted酸后发现：仅在使用PTSA或TfOH时能够得到8%的目标cis-并环产物11，这一实验结果与文献报道的结果是一致的：即trans-并环产物很容易生成，而cis-并环产物难以得到。结合化合物10–12的X射线单晶衍射结构分析，作者认为：在反应中烯酮10主要以能量较低的平行构象17存在（图3B），该构象在反应中容易异构化为能量稍高的交叉构象18，后者反应更加迅速从而主要生成trans-并环产物12。因此，作者试图在低温下锁定构象17，即阻止它异构化为构象异构体18，同时加入强Lewis酸活化底物使得17为反应构象而主要得到目标cis-并环产物11。经过大量的实验，作者发现在–78 °C下使用BBr3进行跨环Prins环合反应可以得到43%的cis-并环产物11（图3B，第9行），向体系中加入Cs2CO3可以减少体系中HBr的干扰。中间体11经历脱水、区域选择性Mukaiyama水合和螺环缩酮化反应即可得到天然产物bufospirostenin A，总计7步反应（图3）。利用同样的策略，作者从薯蓣皂苷元出发以7步反应完成了天然产物ophiopogonol A的合成（图4）。
图3. 天然产物Bufospirostenin A的合成。（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
图4. 天然产物Ophiopogonol A的合成。（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
为了阐明Lewis酸对跨环环合反应的影响，作者分别对Me2AlCl/0 °C和BBr3/–78 °C两个体系进行了理论计算（图5）。计算结果表明：在Me2AlCl/0 °C条件下，Lewis酸-底物配合物INT1可以异构化形成能量更高的INT5，后者发生carbonyl-ene反应的途径具有更低的能垒，因而主要生成trans-并环产物12（图5A）；在BBr3/–78 °C条件下，INT8和INT12之间的构象异构化具有最高的反应能垒，从而能量更低的INT8经历Prins反应途径主要生成cis-并环产物11（图5B）。反应势能面的差异解释了Me2AlCl和BBr3介导的环合反应在立体选择性上的不同结果，并揭示了构象异构化在中环环合反应的立体选择性控制方面的关键作用。
图5. 跨环环合反应的理论计算。（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
综上所述，作者通过发展自由基碎裂-跨环Prins环合策略，从廉价易得的甾体工业原料出发，完成了bufospirostenin A和ophiopogonol A的简洁合成，该碎裂-环合策略为其它具有5/7并环骨架天然产物的合成提供了一种新思路，同时计算结果表明构象异构化的速率对反应的途径和立体选择性起到了决定性作用。
