撰文 | 雪月
胃肠道健康取决于适应性免疫系统对食物中外来蛋白的耐受性。然而矛盾的是，免疫系统也会产生炎症反应攻击外来物质。尽管外来食物蛋白会通过MHCII递呈给CD4+T细胞，但通常不会引发炎症反应。这种耐受性归因于食物抗原特异性T细胞的死亡和功能失活。但是在个体中与耐受相关的正常T细胞库的调控机制还不清楚。
近日，来自明尼苏达州大学的Marc K. Jenkins团队在Nature上发表题为Immune tolerance of food is mediated by layers of CD4+ T cell dysfunction 的文章。本研究开发了一套分离食物蛋白肽相关多克隆CD4+T细胞的方法，并利用单细胞转录组分析鉴定出了占据主导的为Treg和Th lin-细胞。Th lin-细胞可以利用IL-2分化为Treg细胞参与口服耐受。
作者研究了小麦蛋白肽特异性CD4+T细胞，以此来评估机体对事物抗原的正常反应。作者从麦醇溶蛋白中鉴定出一种与MHCII结合的肽，并制作了可以识别包含有麦醇溶蛋白的MHCII的具有荧光基团标记的四聚体。使用该四聚体来研究小鼠中的同源T细胞，并通过磁珠富集后进行流式分析。作者发现随着小鼠暴露于含麦醇溶蛋白的饮食时间不断增加，二级淋巴器官中富集的细胞数也不断增加。其中10%为naïve T细胞，60%为Treg细胞，5%为CXCR5+的TFH细胞，很少有表达T-bet和RORγt的Th1和Th17细胞。约25%富集的细胞中缺乏这些标记物，但是却表达T细胞无能标志物FR4和CD73，这些细胞作者称为Th lin-细胞。作者又用其他外来肽或者正常饲料喂食小鼠证明了Th lin-和Treg细胞是识别外来蛋白肽的主要细胞群。源头分析发现Th lin-细胞主要起源于肝肠二级淋巴器官。
接下来作者开始分析Th lin-细胞。单细胞转录组分析表明Th lin-是一种复杂的细胞混合物，可以分为5个亚群，占主导的为TFH样和naïve 样T细胞。如果给与霍乱毒素处理，则会增加TFH Th1和Th17细胞的比例，减少Treg细胞，但不会完全消除Th lin-细胞。而分析Th lin-的功能发现Th lin-是无能Treg前体细胞。分析发现Th lin-比Th1 和Th17产生IL-2的能力低。Th lin-在受到肽和poly I:C处理后产生Th1的效率低于naiveT 细胞，并且会产生更多的Th lin-细胞和Treg细胞。如果阻断IL-2，则会阻止Th lin-细胞变成Treg细胞。Treg可以抑制在肽喂养期间同源TFH和Th1的产生，但是却不是Th lin-细胞形成所必需的。作者又在动物模型中探讨了Treg 和Th lin-细胞的免疫耐受功能。作者发现喂食肽的小鼠再给与poly(I:C)处理后，T细胞数量增加了16倍；而未喂食肽的小鼠处理后T细胞数量增加了200倍。肽免疫后的小鼠中Th1细胞比例较低，但Treg没有明显高于未处理组小鼠。如若删除Treg细胞，在肽喂养小鼠中Th1明显上升。这些结果表明Treg和Th lin-细胞对于口服耐受中发挥重要作用。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41586-022-04916-6
制版人：十一
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