疼痛是一种非常不愉快的体验。好在受伤后的急性疼痛通常是短暂的。然而，那种迟迟无法缓解的疼痛，或持续的刺激神经，则会导致中枢神经系统机制受损，并促成慢性疼痛综合征，从而让患者饱受折磨。到目前为止，能缓解疼痛的药物多带有各种副作用。因此，迫切需要有效的镇痛疗法。
大量文献表明，就疼痛频率、严重程度和持续时间而言，女性比男性更容易受到疼痛的影响。尽管男性和女性在生理疼痛敏感性方面存在一致的差异，但其潜在机制仍是未知的。
近日，发表在《Brain, Behavior, and Immunity》上的一项研究中，来自爱尔兰科克大学领导的研究团队首次揭示了健康个体基线肠道微生物组组成、性别和躯体疼痛之间的关系。该研究为识别新的躯体疼痛生物标志物和开发针对疼痛的性别特异性疗法奠定了基础。
外周神经系统（PNS）在感知感觉变化并将其传递给大脑的过程中调节疼痛感觉通路。中枢神经系统处理这些信息并允许疼痛感知。此前，已有研究人员观察到肠道菌群在疼痛调节通路中发挥了关键作用。
为调查了肠道菌群的多样性及其与电疼痛敏感性的关系，研究人员招募了18-35岁之间的15名健康男性参与者和16名健康女性参与者（其中9人正在使用激素避孕药具）。所有女性月经周期正常，并且在过去三个月内未使用精神类药物、没有接受激素治疗（避孕药除外），没有肠道、神经系统疾病或糖尿病，以及没有在检测前24小时服用止痛药。参与者在实验前一天被告知避免剧烈运动和饮酒，并按时睡觉。
研究人员在检查时收集了他们的唾液和粪便样本，包括睡醒后一小时内采集的唾液样本和在测试前24小时内收集的粪便样本。
临床医生评估了参与者经皮恒定电流刺激的痛觉阈值（PST），并在以每次手动增加5mA（最高100mA）的刺激过程中记录他们的疼痛耐受阈值(PTT) 和 PST。
在神经生理学评估后，研究人员采集了参与者的静脉血样，量化可溶性分化簇12（sCD14）和脂多糖结合蛋白（LBP）水平，还测量了白细胞介素-6（IL-6）、IL-1β、IL-8、干扰素（IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的水平。此外，他们还提取了粪便DNA并分析了样本中的短链脂肪酸（SCFA）以及唾液样本中的皮质醇水平。
研究人员发现，男性和女性之间的疼痛耐受阈值（PTT）或痛觉阈值（PST）没有明显差异，包括那些使用激素避孕药的女性。但当根据避孕药具使用情况分层时，在卵泡早期（EF）和黄体中期（ML，排卵后的5-8天）阶段，避孕药具使用者和非使用者的PTT与PST比值都显著较低。尽管如此，在整个月经周期阶段，所有女性的PTT/PST比值都显著降低。
接下来，研究人员确定了分类菌群的相对丰度。在男性和女性之间（无论是否使用避孕药具）以及月经周期各阶段，菌群α或β多样指数没有差异。值得注意的是，在避孕药具使用者和月经正常女性的月经周期中，研究人员分别观察到10个和5个分类菌群存在显著差异。
具体而言，避孕药具的使用与卵泡后期（LF）阶段Erysipelatoclostridium菌属细菌的相对丰度增加有关，但与SCFA无关；在LF和ML期间，避孕药具使用者的血浆脂多糖结合蛋白（LBP）水平高于男性和非避孕者，但sCD14水平没有差异。此外，血浆IFN-γ、IL-8和TNF-α浓度也没有观察到差异。
随后，研究人员分析了肠道菌群与SCFA、LBP、sCD14的水平，以及促炎细胞因子和电疼痛阈值之间的关系，以调查与女性和男性其他参数相关的细菌属的相对丰度。结果显示，在男性中没有显著的相关性；但在女性的卵泡后期（LF）阶段，PTT和PST分别与巨球形菌（Megasphaera）和普氏菌属（Prevotella）的细菌丰度呈正相关关系。在Eggerthella属细菌和sCD14之间以及罗思氏菌属（Rothia）和TNF-α之间观察到显著的负相关性。
在黄体中期（ML）阶段，研究人员观察到Anaerofustis菌与睡醒后30分钟内唾液皮质醇水平升高呈正相关；IL-8水平与毛螺菌科（Lachnospiraceae）UCG-005属细菌呈负相关。值得注意的是，SCFA、PST、PTT和一些炎症标志物在每个数据集中与女性显著相关。女性痛觉阈值（PST）与IL-8水平呈正相关。
这些结果表明，健康成年女性在电刺激时的PTT与PST比值低于男性。此外，睡醒后的皮质醇水平、躯体疼痛阈值和避孕药与女性肠道内的特定细菌有关，而与男性无关。避孕药使用者肠道内的Erysipelatoclostridium细菌的相对丰度可能表明避孕药的使用刺激了这种细菌的生长。
该研究还表明，激素避孕药的使用可能是通过激素依赖性机制而非通过增加肠道通透性来增加全身LBP水平。总之，这些数据证实了肠道菌群可能决定了两性疼痛感知的生理差异。
该团队表示，进一步的研究将有助于阐明性别如何与宿主因素和肠道菌群相互作用，以及这些关系如何调节躯体疼痛敏感性。
论文链接：
https://doi.org/10.1016/j.bbi.2022.06.002
