“博后选题时，我就在想有没有一个领域可以结合个人兴趣和实验室优势，并能让大家在 10 年后提到就可以想起我的。于是，我开始研究大脑中一个相对关注较少的脑区：丘脑的功能及其在脑疾病中的作用。”麻省理工学院（MIT）麦戈文脑科学研究所博士后张颖表示。
图 | 张颖（来源：张颖）
近日，其担任一作兼通讯的论文发表在 Nature。研究中，她找到了一个丘脑脑区，通过调控该脑区的不同类型的神经元，即可改善帕金森病的运动以及抑郁样症状。
值得注意的是，针对这些不同的丘脑神经元类型，张颖还筛选出相应的分子靶点，通过刺激剂或拮抗剂就能成功调控丘脑神经元环路的活动，从而改善帕金森病的表型。
审稿人认为这项研究有趣而有用，并表示该团队在丘脑束旁核的神经元组成方面，产出了令人兴奋发现。研究中，课题组使用一系列新颖的环路操纵技术，详尽地探究了一个少有人研究的丘脑脑区。
其中最有意思的是他们发现，一种丘脑束旁核神经元可以特异性地投射到下游丘脑下核的小清蛋白（Parvalbumin）阳性神经元，并参与到健康小鼠的运动学习功能。同时其还发现，这群小清蛋白阳性神经元居然是兴奋性长投射神经元。
“审稿人一致认为，我们的研究对于进一步了解不同基底神经节核团的神经元组成、以及功能方面有突出的贡献。此外，我们通过作用不同的胆碱能受体，来调控脑束旁核神经元环路，借此改善帕金森病的运动、以及非运动功能，这对帕金森病的治疗具有重要指导意义。”张颖表示。
近日，相关论文以《靶向丘脑环路可改善帕金森小鼠的运动及情绪障碍》（Targeting thalamic circuits rescues motor and mood deficits in PD mice）为题刊登于 Nature[1]。
图 | 相关论文（来源：Nature）
MIT 麦戈文脑科学研究所讲席教授&美国人文与科学院院士冯国平教授、MIT 和哈佛博德研究所博士后迪拉吉·S·罗伊（Dheeraj S. Roy）担任共同通讯作者。
图丨冯国平（来源：资料图）
有望转化到灵长类动物
当前，全世界正在进入老龄化社会，学界也在深耕衰老领域的研究。张颖博士后期间的工作，主要集中在两种与衰老相关的神经疾病：阿尔兹海默症和帕金森病。
帕金森病大家也许都知道，这是一个与运动相关的疾病，患者主要表现为运动功能的异常。但是，大部分帕金森患者其实也经历着一些非运动的症状，例如抑郁、睡眠紊乱等。目前，大部分研究主要聚焦于改善患者的运动功能，例如对丘脑下核的深部电刺激等。
这些治疗方法确实能有效改善患者的运动功能，但是对抑郁等非运动症状收效甚微。于是该团队设想，如果找到一个脑区，既可以调节运动功能，也可以调控抑郁等情绪障碍，那么必将对帕金森病治疗起到一定指导作用。
课题组最开始关注到丘脑束旁核，是因为这个核团可作为上游核团，去调控不同的基底神经节脑区。同时，它还能调控伏隔核在内的与抑郁相关的脑区。
（来源：Nature）
之前，有科研团队在帕金森患者的脑部，特异性地检测到丘脑束旁核的异常。这些研究提示，丘脑束旁核可能在运动、以及非运动中发挥一定作用。同时，它可能也参与了帕金森病的致病。
于是，该团队采用一系列系统生物学的研究方法，发现丘脑束旁核存在三种不同的神经元亚型，分别调控着运动、运动学习、以及抑郁样的表型。而通过光遗传、或药理学遗传的方法，去调控这三种不同的丘脑束旁核环路，即可改善帕金森小鼠模型的运动和抑郁样的异常。
此外，他们还找到了对应三种不同的乙酰胆碱受体作为药物靶点，用它们的拮抗剂、或激动剂，去改善帕金森病小鼠的运动以及非运动症状。值得注意的是，这三种药物靶点也在猕猴脑内有着相应的核团表达，这说明该研究有极大希望转化到灵长类。
在研究丘脑束旁核环路时，课题组意外发现了一群位于丘脑下核的小清蛋白阳性的神经元。一般认为，小清蛋白阳性的神经元是一种局部环路的抑制性神经元，通过投射到核团内的兴奋性神经元起到调控的作用。
通过严谨的生化实验和电生理实验，张颖和同事证实这群位于丘脑下核的小清蛋白阳性神经元，是一种兴奋性长投射神经元。同时，这群特殊的小清蛋白阳性神经元接受来自丘脑束旁核的投射，并参与到小鼠的运动学习活动中。
为找到一个能同时调控帕金森病患者的运动症状、和非运动症状的脑区，该团队又探究了丘脑束旁核的环路和功能，并在它的下游核团-丘脑下核发现了一类新型的小清蛋白阳性神经元，借此也找到了相应的分子靶点，该靶点能用于帕金森病运动、以及抑郁症状的治疗。
（来源：Nature）
成为一个为小领域发声的人
事实上，就整个大脑而言，有一些脑区例如皮层、海马，鉴于它们在认知等方面的重要功能、以及相对成熟的研究工具，此前已聚集大量科学家对其进行钻研，并已产出相对完善的研究成果。
对于丘脑来说，尽管它在大脑里起着非常重要的“转导中心”的功能，但由于它相对复杂的结构，以及缺乏相应的研究工具，目前而言还是一个比较未知的脑区。
说到这里张颖表示：“其实，科研于我而言，越是神秘就越是有趣。只要我可以找到一个研究方法去攻破技术壁垒，从而特异性地调控一个丘脑核团，我就是第一个为那个小领域发声的人。”
图丨从左至右：迪拉吉博士、冯国平教授、张颖博士（来源：张颖）
接下来，她要对一个丘脑脑区进行特异性调控，并对其功能进行探索。研究过丘脑的科学家都知道，丘脑的一个特殊性就在于，在很多其它脑区可以起效的工具，在丘脑却并不适用。张颖尝试过很多工具，摸索了各种实验条件，最后发现用一种逆向跨突触的狂犬病毒，可以很好地感染丘脑束旁核。
只要实现特异性地标记丘脑束旁核，就好比打开了一扇门，结合各种最新的光遗传、以及药理学遗传的手段，她发现丘脑束旁核里有三种不同类型的神经元，可以分别调控运动、运动学习能力、以及抑郁样的情绪。
“科学的最终目的都是服务于社会，那么如何利用我对丘脑的研究，去解决脑科学疾病的问题？我们首先想到的就是帕金森病，这是一个生活中最常见的、因运动神经系统衰退导致的疾病。”张颖说。
其表示，除了运动功能的退化，帕金森病患者其实还承受着情绪问题。现有的治疗方法可以显著改善患者的运动能力，但是对抑郁等情绪问题却没有效果。
而通过调控丘脑束旁核三种不同类型的神经元，该团队成功发现帕金森小鼠模型的运动、以及抑郁样表型显著改善。最后，他们要思考的问题是如何转化成果。
此前，已有多支团队研究过神经环路，并将其应用在患有神经系统疾病的小鼠模型上。关键问题是，小鼠上的研究能否转化到灵长类动物中？
于是，课题组与深圳先进技术研究院的路中华教授合作。最终，他们欣喜地发现，在小鼠中找到的分子治疗靶点在猕猴中也特异性表达。这些证据提示，该研究具有很好的转化前景。
“我拼劲全力但是不能，可我感谢自己的付出”
张颖表示：“研究中有很多事，现在回想起来依旧记忆犹新。这几年，我最大的收获在于学会了跟自己和解。刚开始做博后时，根据读博的经验，我给自己定了一个三年博后的期限。国平最开始给我发了一个四年的合同，我自信满满地回复，三年对于我来说就够了，国平笑眯眯地换了合同。后来当然选择了延期，现在快五年了，依旧还在实验室‘搬砖’。”
临近第三年时，是张颖博后生活最紧张、也是最黑暗的一年。彼时，她面临着两个选择：将手头的数据立马打包、或者是踏踏实实地研磨好。而她期待的结果是三年内可以完整地解决一个科学问题，所以以上选择哪个都不完美。
“就像是一种信仰的坍塌，最根本的原因就在于我不像自己想象中那么优秀。我用了很长时间跟自己和解，这个世界上确实有很多人可以在三年博后期间就有非常重要的发现，我拼劲全力但是不能。我感谢自己在前三年的付出，同时也感谢自己最开始的时候定下的目标。因为这个三年之约，所以我努力工作，没有浪费生活中的一分一秒。跟导师提及这件事的时候，他说他料到我会续约，但在当时不愿意打击我的积极性。我也感谢我的导师保护我内心最初的执着。”她补充说。
据介绍，张颖是江苏南通人。其 2008 年入学南京大学生命科学学院，一直以为本科毕业以后会进入公司，所以在大一大二加入了很多学校社团，还加入了广播台。
“愉快享受大学生活的同时，也希望为找工作的简历增加一些活动经历。直到大三时，我选修了王建军老师的神经生物学课程，被大脑的复杂与奇妙所吸引，同时也想为脑疾病的治疗做点贡献，于是我开始认真学习专业知识、泡图书馆，终于把惨不忍睹的绩点拉到保研范围内。”她说。
2012 年，张颖成功保研到现任浙江大学医学院常务副院长李晓明的实验室，开始研究神经调制系统在一种罕见的自闭相关的疾病-瑞特综合症中的作用。她发现不同脑区的胆碱能神经元参与了瑞特综合症不同发病症状的致病，例如基地前脑的胆碱能神经元参与了社交功能，而纹状体的胆碱能神经元介导了学习功能。
同时，她也找到了相应的分子靶点，通过调控这些靶点即可改善瑞特综合症小鼠的社交和学习功能。由于对脑疾病致病机制的浓厚兴趣，其于 2017 年进入 MIT 冯国平教授课题组进行博后研究。
（来源：Nature）
期间，她和合作伙伴一起，从两个丘脑核团-前端丘脑、丘脑束旁核开始，研究它们在自闭症、精神分裂症以及帕金森病中的作用。自闭症、精神分裂症等疾病都伴随着认知功能的衰退，期间他们发现前端丘脑参与了小鼠的认知功能，借助调控其功能即可改善不同模型小鼠的认知异常。
而关于另一个丘脑核团-丘脑束旁核，张颖和同事所在团队发现了它存在三种不同的亚细胞型，通过不同胆碱能受体调控这些细胞亚型的活动，可以同时改善帕金森小鼠模型的运动症状、以及抑郁症状。
未来，张颖和所在团队主要有两方面打算：一是在帕金森病的灵长类动物模型中进行观察，对此次发现的分子治疗靶点进行调控，以尝试改善帕金森病猴子的运动以及抑郁的症状。她设想，如果有改善效果，那么会不会伴随着一些副作用的产生？
同时，男性患帕金森病的概率是女性的 1.5 倍，这提示了性别差异的存在。所以，他们所研究的环路以及靶点，是不是可以在两种性别中都存在、且均有疗效？
另一方面，课题组将结合新型基因治疗手段，以实现更便捷地操纵环路的疗效。之前，他们使用的是不同分子靶点的激动剂以及拮抗剂，这些药物有一定的特异性，但是依然会作用于部分非靶点分子。
接下来，该团队会利用 CRISPR 等基因操纵技术特异性，去调控不同环路的分子，以起到治疗的效果。同时，其也会使用有效突破血脑屏障的最新药物递送策略，去实现血液注射治疗脑部疾病的目标。
对于职业规划，张颖表示：“我确实有回国工作的计划。这十年来，国内高校也有越来越多的世界级原创研究，加上新冠对全球的影响，我觉得会有越来越多的海外学者加入回国大潮中。这不仅仅是因为我们想用自身所学为祖国的基础研究作贡献，也是因为国内高校已经具备相对较好的科研平台，这让研究者能做出对社会更有价值的工作。因为在美国生活的相对枯燥，所以在选择未来工作机会的时候，我比较倾向于国内一线城市。”
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参考：
1、Zhang, Y., Roy, D.S., Zhu, Y. et al. Targeting thalamic circuits rescues motor and mood deficits in PD mice. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04806-x
