胶质瘤是中枢神经系统中最致命、最常见的肿瘤。在手术干预和积极的放化疗后，许多胶质母细胞瘤(GBM)患者的预后仍然很差。近年来，免疫结合点抑制剂如程序性细胞死亡-1/程序性细胞死亡配体1(PD-1/PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)抑制剂已被用于肿瘤免疫治疗，并在提高临床治疗水平方面取得了突破性进展。
胶质母细胞瘤(Gbms)中免疫细胞的高侵袭导致免疫治疗抵抗。新的证据表明，锌指天冬氨酸-His-环型(ZDHHC)棕榈酰基转移酶参与调节肿瘤的进展和免疫微环境。
图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.04.030
近日，来自武汉大学中南医院的研究者们在Molecular Therapy: Nucleic Acids杂志上发表了题为“Palmitoyl transferases act as potential regulators of tumor-infiltrating immune cells and glioma progression”的文章，该研究发现表明，ZDHHC的抑制抑制了胶质瘤细胞的活力和小胶质细胞的浸润。靶向ZDHHC可能在脑胶质瘤的治疗中很有前途。
在本研究中，来自癌症基因组图谱(TCGA)和伦勃朗数据库的大量胶质瘤患者被纳入对胶质瘤中ZDHHC的组学分析。采用CCK-8、流式细胞仪、实时定量聚合酶链式反应、Western blotting和Transwell等方法检测ZDHHC对胶质瘤细胞和小胶质细胞的抑制作用。
研究者发现在23个ZDHHCs中有5个(ZDHHC11、ZDHHC12、ZDHHC15、ZDHHC22和ZDHHC23)在胶质瘤中异常表达，并可能通过磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)信号通路发挥作用。
进一步的结果表明，用2-溴丙咪酸酯(2-BP)抑制ZDHHCs可抑制胶质瘤细胞的活力和自噬，并促进细胞凋亡。靶向ZDHHC也提高了胶质瘤细胞对替莫唑胺(TMZ)化疗的敏感性。此外，ZDHHC的抑制作用减弱了胶质瘤细胞在体内外诱导的小胶质细胞的迁移能力。
ZDHHC12和ZDHHC22在肿瘤中的免疫细胞浸润分析
图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.04.030
综上所述，本研究综合分析了ZDHHC在胶质瘤中的表达谱和预后价值。事实上，研究者发现5种ZDHHCs (ZDHHC11, ZDHHC12, ZDHHC15, ZDHHC22和ZDHHC23)在胶质瘤中有差异表达，并且这些ZDHHCs的表达与患者的预后相关神经胶质瘤。
研究结果还表明，ZDHHC可能通过PI3K/AKT信号通路调节胶质瘤的进展和免疫细胞的侵袭。此外，抑制ZDHHC抑制了胶质瘤中的细胞增殖和自噬，并增加了细胞对TMZ的敏感性。
更重要的是，ZDHHC抑制作用减弱了胶质瘤细胞诱导的小胶质细胞迁移。这些结果表明，ZDHHC可能是治疗胶质瘤的有前途的治疗靶点。然而，该研究的局限性在于没有提供更多的活体结果。
