北京协和医院感染内科曹玮等人2023年1月发表于杂志“Frontiers in Immunology”(IF = 8.786)上的文章“ Benefits of high-dose intravenous immunoglobulin on mortality in patients with severe COVID-19: an updated systematic review and meta-analysis”
大剂量静脉注射免疫球蛋白对降低重症COVID-19患者死亡率的益处：更新的系统评价和荟萃分析
刘晓笙，张越伦，陆莲凤，李小迪，吴苑妮，杨洋，李太生，曹玮*
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研究背景
静脉注射免疫球蛋白（Intravenous immunoglobulin，简称IVIg）制剂是一种具有多功能免疫调节特性的纯化血液制品。IVIg疗法具有免疫替代与免疫调剂的多重功效，低剂量IVIg可作为原发性免疫缺陷病的替代治疗，大剂量IVIg在自身免疫疾病与难治性和危重感染中的应用广泛。目前，IVIg治疗新型冠状病毒病（COVID-19）的临床益处仍然存在争议。本研究通过荟萃分析更新已有的临床证据，评估IVIg对于COVID-19的疗效和安全性。
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研究方法
系统检索Embase，PubMed，ClinicalTrials.gov，WHO COVID-19冠状病毒疾病的全球文献，Cochrane对照试验中央注册库，Scopus，Web of Science，medRxiv，bioRxiv和ArXiv等多个数据库。搜索的关键词包括”intravenous immunoglobulin”、“immunoglobulin”、“intravenous Ig”、“IVIg”、“IgIV”、“COVID-19”、“2019-nCoV disease”、“Coronavirus Disease 2019”和“SARS-CoV-2”。检索策略旨在包括所有研究IVIg对COVID-19的随机对照试验与回顾性研究。从符合条件的研究中提取的数据包括研究类型、疾病严重程度、人口统计数据、出版年份、研究地区、样本量、性别比例、平均年龄、高血压或糖尿病发病率、激素使用百分比、IVIg日剂量、使用时长等信息。主要结果为住院患者的总体死亡率，次要结果包括住院时长、机械通气的需求以及不良事件的发生率。对于荟萃分析，使用亚组分析以及meta回归分析判断研究的异质性，使用试验序贯分析方法量化数据的统计可靠性，使用GRADE 方法来判断证据的确定性。
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研究结果
17篇研究被纳入荟萃分析，包括了5项RCT研究与12项回归性队列研究。一共纳入4711名住院的COVID-19患者，其中1925名（40.9%）接受了IVIg治疗。值得注意的是，不同研究参与者的平均年龄为37-68岁不等，男性比例33.0%-94.9%不等，高血压患病率20.2% 到 58.5%、糖尿病患病率11.5% 到 53.0% 不等，且不同研究的IVIg 使用剂量和持续时间差异较大。
荟萃分析发现，IVIg组与对照组在全因死亡率（RR= 0.89 [0.63, 1.26], P= 0.53; I2 = 75%）、住院时长（MD= 0.29 [-3.40, 6.44] 天，P = 0.88；I2 = 96%），机械通气需求（RR= 0.93（[0.73，1.19]，P= 0.31；I2 = 56%），或不良事件发生率（RR= 1.15 [0.99，1.33] , P= 0.06; I2 = 20%）均没有显著差异。
Meta回归发现，IVIg日剂量在单因素与多因素分析中均展示出了显著性，被认为是影响死亡率的危险因素。亚组分析发现，高剂量IVIg（高于0.4g/kg/天或高于15g/天）可降低重症COVID-19患者的死亡风险（RR= 0.33 [0.13, 0.86]，P= 0.02，I2 = 68 %；确定性低，图1），而对危重型或者普通型的患者无明显疗效。TSA分析的结果表明，累积Z-曲线的统计量既没有越过无效性界值，也暂未达到统计所需信息量的临界值。因此，需要更多高质量的研究来确认高剂量IVIg疗法对重症COVID-19患者的疗效。
图1 重症新冠患者使用大剂量IVIG的死亡率变化
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研究结论
本系统评价和荟萃分析发现IVIg疗法未能改善COVID-19患者整体死亡率、住院时间或机械通气的需求。亚组分析发现高剂量IVIg可能会降低重症COVID-19患者死亡率，对危重型与普通型的患者无明显益处。
讨论
在过去三年中，应用静脉注射免疫球蛋白治疗 COVID-19 的临床益处仍存在争议。李太生教授团队在国际上首先报告了大剂量 IVIg 治疗COVID-19 患者的临床结果 (Open Forum Infect Dis. 2020) 和随后的回顾性研究 (Front Immunol. 2021)。在此之后，国内外陆续开展了不同临床试验。站在疫情形势已经向好的当下，有必要对已有的临床证据进行更新与总结。
本研究首次证明大剂量 IVIg 治疗与重症 COVID-19 患者死亡风险降低之间的关联（RR，0.33；95%CI，0.13-0.86；确定性低），而对危重型或普通型的患者无明显获益。这项研究的结果表明，大剂量IVIg治疗可能有益于特定的新冠患者。不过，由于研究数量有限，且不同研究之间存在高度异质性，此结果应谨慎解释。未来应整合更多样本的临床试验数据，以确定IVIg治疗重症COVID-19患者的适当剂量和最佳时机。
