复发/难治性（R/R）经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）的标准治疗方法是挽救性联合化疗，然后对化疗敏感患者进行自体造血细胞移植（ASCT）。在序贯治疗的研究中，将抗CD30抗体药物偶联物（ADC）维布妥昔单抗（BV）单药治疗作为初始挽救措施，可使27%-43%的患者在ASCT前达到完全缓解（CR），而无需化疗。纳武利尤单抗（Nivo）是一种抗PD-1抗体，可恢复有效的抗肿瘤免疫反应，对R/R cHL患者具有耐受性和有效性。Nivo作为R/R cHL的挽救治疗，能否为患者带来更多获益？一项多中心2期试验对此进行了研究，结果发表于Blood杂志。本文对该研究进行了编译整理，以飨读者。
研究方法
此项研究目的是评估PET适应的序贯Nivo，或Nivo联合异环磷酰胺、卡铂和足叶乙甙（NICE）作为R/R cHL的第一挽救治疗的效果。
主要纳入标准
年龄≥18岁，体重超过40kg，组织学证实CD30+cHL且对初始治疗无效或在初始治疗后复发。排除近期心肌梗死、充血性心力衰竭、心绞痛失控或急性心律失常失控的患者。
治疗方法
患者接受240mg Nivo静脉注射，共3个周期（14天/周期），完成后进行PET-CT以评估疾病反应，结果决定后续治疗（图1）。CR或部分缓解（PR）患者接受另外3个周期（总6个周期）的Nivo，然后再进行PET-CT评估，经评估为CR者继续进行ASCT。在3个周期或6个周期的Nivo治疗后出现进展性疾病（PD）的患者继续接受2个周期（21天/周期）的NICE治疗：Nivo 240mg（第1天），依托泊苷100mg/m2静脉注射（第1-3天），卡铂AUC 5（最大750mg）静脉注射（第2天），异环磷酰胺5000mg/m2静脉注射（第2天）。3个周期的Nivo治疗后病情稳定（SD）的患者可继续服用另外3个周期的Nivo，或由治疗研究者自行决定是否继续服用NICE。6个周期的Nivo治疗后出现SD或PR的患者接受NICE治疗。NICE治疗后，PR或CR患者可继续进行ASCT，而SD或PD患者则退出研究。
图1 治疗方案和患者反应数据
研究终点
主要终点是方案治疗结束时的CR情况和毒性。
研究结果
43名患者入选并接受研究治疗（表1），26名患者为男性（60%），中位年龄为35岁（18-70岁）。所有43名患者的安全性均可评估，42名患者进行了反应及疗效评估，总共有38名（88%）患者完成了所有预期的方案治疗。
表1 患者基线特征
安全性
Nivo单一疗法（43名）最常见的不良事件（AE）如下：疲劳（33%）、黄斑丘疹（19%）、关节痛（16%）、发热（16%）、恶心（16%）、白细胞减少（16%）（表2）。
表2 与Nivo单药治疗相关的最常见不良事件
在接受NICE治疗的9名患者中，未发现不可接受的毒性，最常见的相关不良事件为恶心（78%）、贫血（67%）、ALT升高（56%）、疲劳（56%）、呕吐（56%）（表3）。
表3 与NICE相关的最常见不良事件
有效性
在42名可评估患者中，3个Nivo周期后的客观缓解率（ORR）和CR率分别为88%（37/42）和62%（26/42）。37名患者继续接受3个额外的Nivo周期，完成6个周期后的ORR和CR率分别为89%（33/37）和78%（29/37）。4名患者在完成6个Nivo周期后出现PD。42名可评价患者的Nivo终点ORR和CR率分别为81%（34/42）和71%（30/42）。在接受NICE治疗的9名患者中，所有患者均有反应，8名（89%）患者达到CR。在所有方案治疗结束时，可评估患者的ORR和CR率分别为93%（39/42）和91%（38/42）。所有治疗患者的ORR和CR率分别为91%和88%（表4）。
表4 治疗效果
生存结果
中位随访时间为30.7个月。所有接受治疗的患者（n=43）的2年无进展生存（PFS）率和总生存（OS）率分别为72%（95%CI：56-83）和95%（95%CI：82-99）（图2）。原发性难治性患者（n=19）的2年PFS率为79%（95%CI:53-92），而复发患者（n=24）的2年PFS率为67%（95%CI:44-82）。
图2 生存结果
移植结果
在方案治疗（Nivo/NICE）后直接进行ASCT的33名患者中，所有患者在ASCT时均处于CR状态，接受ASCT后2年的PFS率和OS率分别为94%（95%CI：77-98）和97%（95%CI：80-99.6）。对于原发性难治性患者（n=16）和一线治疗后复发的患者（n=16），ASCT后2年PFS率为94%（95%CI：63-99）。ASCT前单独使用Nivo（n=25）的患者与NICE（n=7）患者的2年PFS率分别为96%（95%CI：76-99）和86%（95%CI：33-98）。接受巩固治疗的患者2年PFS率为91%（95%CI:69-98）；未接受巩固治疗的患者2年PFS率为100%。
非移植结果
有4名患者在达到CR后拒绝接受ASCT治疗，最终进展的中位时间为7.5个月。
研究结论
使用Nivo/NICE进行符合PET的序贯挽救治疗耐受性良好且有效，CR发生率高，并使大多数患者无需化疗即可过渡到ASCT。
参考文献
Matthew G. Mei, Hun Ju Lee, Joycelynne M. Palmer, et al. Response-adapted anti-PD-1–based salvage therapy for Hodgkin lymphoma with nivolumab alone or in combination with ICE. Blood. 2022; 139 (25): 3605–3616.
编辑：XYkwong
审校：Quinta
排版：Quinta
执行：Wenting
