新莽地皇四年（23年）二月，汉宗室后裔刘玄被绿林军推举为皇帝，他恢复汉制，改元更始，史称更始政权。刘玄即位后，派王风、王常、刘秀进攻昆阳（今河南叶县）。昆阳被快速攻下后，他们又相继攻下了临近的郾城（今河南郾城县）和定陵（今河南郾城县西北）。
听说绿林军拥立刘玄称帝，并接连攻占了几座城池后，王莽非常惊恐，寝食难安，急忙派遣大司空王邑、司徒王寻等到洛阳，征发各地精兵前往昆阳镇压绿林军。
王邑等到达洛阳后，率领各州郡长官带领的各路精兵42万出征，另外还有在路途上的后续部队络绎不绝地赶来。王邑军旌旗千里，声势浩大地向昆阳进发。五月，王邑等兵临昆阳。
此时，昆阳城中只有八九千人，刘秀说服诸将固守昆阳，以拖住莽军，等待进攻宛城的大军前来接应。于是，刘秀令王凤、王常领兵在城内坚守，自己则与李轶等率13骑，趁王邑军在城南尚未形成合围之时，乘夜潜出南门，奔赴定陵、鄙县调集援军。
王邑、王寻进抵昆阳后，依仗人多势众，决定强攻，命先到昆阳的10万人列营百余座，将昆阳城团团包围。随后，王邑派人用撞车等攻城器械破坏城垣，并挖掘地道，企图强攻取胜。
在百姓支持下，守城绿林军奋力抵抗，多次击退王邑军的进攻。刘秀等人到定陵、郾县后，说服了不愿出兵的诸营将领，调集步骑精锐万余人前来救援。刘秀自率千余人为前锋，距王邑军约五里外列阵。王邑、王寻恃众轻敌，只派少数兵力迎战，被刘秀击斩千余人，锐气大减。此时，绿林军主力已攻克宛城的消息尚未传到昆阳，为鼓舞士气，刘秀假传主力克宛城战报。王邑军听说宛城被攻克，顿时军心动摇，刘秀决定乘机出击，他精选勇士3000人，迁回到昆阳城西，渡过昆水（今河南叶县辉河）,出其不意地从王邑军侧后方猛击其指挥部。王邑、王寻此时仍很轻敌，又恐出兵会使郡兵失去控制，于是令各营不准擅自出兵，他们自率万余人迎战。刘秀军勇猛冲杀，势不可当，王邑军阵势大乱，王寻被杀。这时，昆阳城内的绿林军乘势出击，内外夹攻，王邑军纷纷夺路逃命，互相践踏，死伤惨重。后来又遇到大风雷雨，溃水（今河南叶县沙河）暴涨，王邑军渡河逃亡，被淹死10000多人，王邑只率几千人狼狈逃回洛阳。
经过这次恶战，王莽的主力部队基本上被消灭，新莽政权摇摇欲坠，处于风雨飘摇之中。
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