听了stat news podcast - the readout loud，强烈推荐！它讲了两个异常重要并与我工作息息相关的话题：
一、为何2023年的诺奖颁给mrna疫苗，及其启示；
二、为何人类依然没有hiv疫苗？(看第二篇）
一、2023年诺贝尔生理学或医学奖的启示
stat记者megan molteni每年追踪诺贝尔生理学或医学奖（医学诺奖）。这个readout loud podcast首先由她介绍了今年医学诺奖颁给karikó和weissman的几个让人关注的焦点：
1. 医学诺奖的获奖者被公布后，许多人表示mrna疫苗刚刚出现就被授予诺奖是不是速度太快？记者megan molteni指出，目前医学诺奖从获奖的发现被发表到获得诺奖平均时间为20年，而kariko和weissman的immunity文章发表了18年（http://t.cn/a6ogzlot）后两人获得了诺奖，因此速度并不快。
每年都有很多人预测诺奖，甚至还有关于诺奖获奖的赌局（lottery）。诺奖颁奖确实有很大悬念和不可确定性，但对于医学诺奖来说，其实是有一个客观指标的，那就是gairdner、horwitz、lasker、shaw、albany和breakthrough这6个大奖获得了4个以上，那么这名科学家必然会获得医学诺奖，而不确定性只是等待时间的问题。因此，找到获得过这6个大奖中4个以上的人就可以预测医学诺奖。
kariko和weissman在2021-2022年获得了上述6个奖中的4个，尤其是获得了医学界最高奖lasker奖，因此获得诺奖毫无悬念。而在此次诺奖之后，下个医学诺奖最大的可能得主是发现细胞内蛋白质折叠的horwich和hartl，当然mirna和glp-1也是获奖热门。另外，医学诺奖除了要在学科间平衡，也要在基础研究和临床应用间平衡，医学诺奖前一年颁给了一个冷门的人类学/遗传学基础研究，因此今年高度可能要颁发给临床应用研究，基于上述原因，karikó和weissman今年获奖几乎是十拿九稳。
2. 不管是在主流媒体上，还是在自媒体上（包括中文自媒体），关于医学诺奖最热门的讨论是katalin karikó在常春藤名校宾夕法尼亚大学（penn）遭受到了极为不公的待遇：学校因为她没有经费，把她降职（demote），而后她失去了tenure/tenure track教职，像一个博后一样寄人篱下，在weissman实验室打工。但在karikó获得诺奖后，penn却在网站上大幅邀功，这引起了很多人不满。
其实karikó的遭遇本身折射出的现象是美国生物医学研究学术界（在国内叫基础医学）的残酷性。美国绝大多数生物医学研究在医学院中进行，无论是私立医学院还是公立医学院，一般都采用一种非常苛刻的overhead制度（http://t.cn/a6nicgrh），简单地说，就是无论你是否tenure（终身教职），你都要使用从nih（或其他资助机构如hhmi）申请的研究经费支付你自己的工资，支付你手下工作人员、博士后和学生的工资，并且你要租用学校实验室场地和设施。一旦你没有了经费，那么即使你已经是tenure，学校也会关闭你实验室并撵你走人。karikó在penn实际上就遭受了这种待遇。
美国医学院的overhead制度造成了生物医学研究领域竞争异常内卷和残酷，这使得申请经费的竞争变成了每个人的生存斗争 - 没有经费自己就没有了工资。像哈佛医学院、ucsf和洛克菲勒大学（ru）这些最顶级医学院的竞争使这些地方成为了著名的cutthroat研究机构。这种情况使生物医学学术领域愈发难以生存，这尤其是在今年众议院共和党要削减nih经费的情况下，这会使在生物医学学术界生存更难上加难（http://t.cn/a6orevpy）。
但这一情况也使大量杰出科学家离开美国学术界而进入工业界，这包括很多学术界超级明星包括aviv regev和bill schief（http://t.cn/a6okdtc7）等等相继进入工业界。新冠（covid）疫情中，虽然学术界依然发表了大量顶级期刊研究论文，但是真正研制出covid疫苗、抗病毒药物和检测试剂的都是工业界和美国联邦政府（nih）；同时，工业界亦发表了大量顶级期刊学术论文，vir biotechnology、moderna、adimab等公司的论文更是在cns主刊和nejm上频繁刷屏。
而有趣的是，获得医学诺奖的karikó也加入了biontech，后者成功研发了covid mrna疫苗。记者megan molteni表示，karikó是美国学术界的“受害者”，但这反而成全了她在biontech转化她的技术应用到抗击疫情，从而拯救了上千万人的生命，同时赢得了医学诺奖。
3. 记者megan molteni还表示，karikó和weissman长达20年的紧密合作也与以往诺奖获奖情况不同，因为以往大量诺奖都颁发给了2-3个具有竞争关系但在同一时期做出同一重大发现的科学家；karikó和weissman却是合作和互利关系，前者提供技术，后者提供实验室和经费。而在今后，生物医学研究的合作会越来越重要也会越来越深入，这是因为细分领域的发展越来越纵深，每个人都需要与其他专家合作才能做出重要贡献。
二、hiv疫苗
stat记者jason mast采访了hiv疫苗研究的著名专家ohsu的louis picker。picker开发hcmv载体hiv疫苗刚刚获得了nih的临床试验支持（http://t.cn/a6okdtcw），在采访中picker谈了他对hiv疫苗研发的看法。
记者jason mast首先介绍了为什么难以研制hiv疫苗。同时进行hiv和冠状病毒研究的scripps研究所著名病毒学家michael farzan表示，相比hiv，新型冠状病毒sars-cov-2是一个“傻病毒”，无独有偶，我也说过类似的话（http://t.cn/a6okdtcz）。
虽然从病毒传播角度来说，sars-cov-2的传播绝对优势空前绝后；但从病毒学家关注的疫苗设计角度来讲，sars-cov-2确实是一个“傻病毒”：它有一个巨大的、明显的、极易被免疫系统识别的、无糖基化的免疫主导抗原spike（刺突蛋白），因此疫苗设计开发信手拈来（10个月covid疫苗就脱颖而出）。
而hiv则无spike这样的明显抗原（免疫主导抗原）。目前hiv疫苗开发选择的hiv膜蛋白（env）虽然具有抗原性，但它之上覆盖了广泛而复杂的糖基，无法被免疫系统有效识别；而且hiv膜蛋白的易变形远超过sars-cov-2 spike，甚至每个患者体内的病毒env差异都很大，因此开发广谱hiv疫苗几乎是痴人说梦。另外，hiv是终身感染，因此，疫苗必须要实现零突破性感染，这对开发疫苗的要求极高（远高于covid疫苗）。
除此以外，目前hiv prep药物预防hiv感染的有效性接近100%，这更使得hiv疫苗开发失去了动力和市场，也使hiv疫苗临床试验难以开展（需要高危人群停止prep）。
目前hiv疫苗临床试验中，唯一有些许效果的是rv144试验测试的alvac+aidsvax初免-加强疫苗组合，但它仅能实现31%的保护力，并且其重复试验失败（http://t.cn/a6okdtcz）。目前依然在进行临床试验的疫苗中，germline-targeting疫苗是最被寄予厚望的hiv候选疫苗（http://t.cn/a6p7nmd5），但实际上在1期临床试验中，它依然无法诱导中和抗体；其次是picker开发的cmv载体疫苗，其在恒河猴中实现了59%的保护力（http://t.cn/a6okdtcw），但这依然不甚理想。
最近3年大型hiv疫苗临床试验hvtn 702/705/706均以失败告终（http://t.cn/a6okdtca），这让louis picker也十分悲观。在接受采访时，picker表示，可能hiv疫苗永远也不会被开发出来。但我觉得，长效药的出现，尤其是每6个月注射一次的lenacapavir的出现（http://t.cn/a6okdtcl），会逐渐使prep像接种疫苗一样：高危人群只需一年注射1-2次长效药，即可达到高效预防hiv感染的作用，而从广义上来讲，这也是一种成功的药物干预（npi），因此，即使没有严格意义上的hiv疫苗也不值得悲观。
