Cell | 汪胜/程建军/徐华强合作开发双重靶向设计：一种新型多药理药物的化学信息学方法

引言

复杂中枢神经系统(CNS)疾病的有效治疗需要具有多药理学和多功能的药物，然而设计这样的药物仍然是一个挑战。

2024年3月28日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心汪胜研究组联合上海科技大学iHuman研究所程建军研究组，上海药物所徐华强研究组共同在Cell 在线发表题为“Flexible scaffold-based cheminformatics approach for polypharmacological drug design”的研究论文，该研究提出了一种基于柔性支架的化学信息学方法(FSCA)，用于合理设计多药理学药物。

FSCA涉及使用不同的结合姿势将柔性支架安装到不同的受体上，例如IHCH-7179，它在5-HT_2AR处采用“弯曲”结合姿势作为拮抗剂，在5-HT_1AR处采用“伸展”结合姿势作为激动剂。IHCH-7179通过阻断5-HT_2AR治疗精神活性症状和激活5-HT_1AR缓解认知缺陷，在减轻小鼠认知缺陷和精神活性症状方面显示出有希望的结果。通过分析胺能受体的结构，研究人员确定了两个特征基序，即“激动剂过滤器”和“构象塑造器”，它们决定了配体的结合姿态，并预测了胺能受体的活性。有了这些基序，FSCA可以应用于设计其他受体上的多药理学配体。

中枢神经系统(CNS)疾病是复杂的，通常涉及多种危险因素和基因。因此，靶向多个靶点的药物往往更有效，这突出了多药理学对实现卓越疗效的重要性例如，抗精神病药物如氯氮平(Clozaril)和阿立哌唑(Abilify)通过与多个G蛋白偶联受体(GPCRs)相互作用来发挥其治疗作用。

在过去的十年中，已经确定了150多种不同的人类GPCR的结构，导致GPCR药物发现活动的增加。基于结构的药物设计(SBDD)和计算机虚拟对接是药物发现的常用方法，但这些方法主要集中在单一靶点上，使得药理学性质不可预测合理设计多药理学配体必须考虑不同的激活和调节模式，每个受体可以结合一个混杂配体。虽然使用GPCR结构的前瞻性虚拟筛选已经成功，但预测配体的功能效应仍然具有挑战性。

麦角酸二乙胺(LSD)和非典型抗精神病药物提供了一个很好的例子，多药理学和内在功效在多个靶点。LSD的麦角碱环系统占据保守的正位口袋，对氨基GPCR具有高亲和力和多药理学特征。LSD是许多5-羟色胺受体的有效激动剂，特别是5-HT_2A受体，该受体主要在皮质锥体神经元中表达，激活后可引起幻觉。相反，具有5-HT_2AR拮抗活性的非典型抗精神病药物通常用于治疗精神病症状。氟苯基是许多非典型抗精神病药物的特殊基团，为它们提供理想的多药理学特征和5 -羟色胺和多巴胺受体的拮抗剂活性。

痴呆症相关精神病(DRP)目前缺乏批准的药物治疗，用于治疗这些疾病的非典型抗精神病药物可导致认知功能显著下降。然而，5-HT_1AR在调节应激、情绪和认知的大脑区域中高度表达，该受体的激动剂具有促进认知的作用和抗精神病作用。5-HT_1AR和5-HT_2AR的活性是许多5-羟色胺类致幻剂和非典型抗精神病药的作用机制的基础。鉴于此，抑制5-HT_2AR和激活5-HT_1AR的双功能化合物具有潜在的协同治疗作用。值得注意的是，通过Exscientia和Sumitomo Dainippon Pharma合作发现的DSP-0038目前正在进行临床试验，用于治疗阿尔茨海默病相关精神病和痴呆症的行为/心理症状。然而，设计这样的双功能化合物仍然是一个重大的挑战。

模式图（Credit: Cell）

为了解决这一挑战，作者引入了一种灵活的基于支架的化学信息学方法(FSCA)，该方法专门用于生成双功能配体，同时靶向DRP和精神分裂症相关的5-HT_1AR和5-HT_2AR。FSCA首先识别受体对的激活和拮抗相关口袋。然后，它利用化学信息学来寻找能够适应这些口袋的构象柔性支架。最后，通过计算对接和实验验证对得到的命中点进行了验证。利用这种方法开发的IHCH-7179作为5-HT_1AR的平衡激动剂和5-HT_2AR的拮抗剂，在各种临床前精神病和认知小鼠模型中显示出显著的疗效。IHCH-7179可以作为一个模板来阐明化学型特异性识别的基础，并指导未来的多药理学药物设计工作。

原文链接

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00237-X

责编|探索君

排版|探索君

文章来源|“iNature”

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