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雌激素通常有助于女性维持骨骼健康，但这种关联却在雌激素不足的哺乳期“失效了”……
撰文 | 王怡博
审校 | clefable
克里斯蒂娜·托马斯（christine thomas）在39岁时结婚，婚后她非常渴望拥有一个孩子。但不幸经历了三次流产，之后才迎来了自己期盼已久的孩子。这次怀孕风险其实很高，她严格遵照医嘱，不惜一切代价保护好自己的宝宝。那天终于来了——她诞下了一个可爱的女儿查妮尔（chanel）。
当克里斯蒂娜和她的丈夫格里（gerry）把查妮尔从医院带回家时，他们几乎无法抑制自己的喜悦，期待着共同开始新的人生阶段。但谁也没想到育儿期里一个稀松平常的时刻却彻底扰乱了他们本该平静而幸福的生活。
一天，克里斯蒂娜站在查妮尔的婴儿床边，看着她睡觉时天使般的模样，而后弯下腰去抱她，但突然间疼痛贯穿了克里斯蒂娜的身体。然而，当时她并没有意识到事情的严重性，直到她起身抱起查妮尔后，才意识到自己的背几乎断了。
接下来的几周里，克里斯蒂娜忍受着痛苦，接受了各种各样的测试和检查，试图找出其中的原因。一个月后，医生带给她一个毁灭性的消息：她全身有5处脊椎骨折，并患有严重的骨质疏松症。这从此改变了克里斯蒂娜的生活。她多么渴望抱起自己的宝宝，但却没有任何办法。她也没法给查妮尔喂奶、洗澡，或是带查妮尔出去散步了。可以说，骨质疏松夺走了她成为母亲后那宝贵的第一年。
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骨质疏松，顾名思义，是指“多孔的骨头”。骨质疏松症表现为骨量逐渐丢失，骨骼变得脆弱、易损，甚至裂开或塌陷——即便是轻微的跌倒、碰撞，甚至是打喷嚏这样的动作也会导致髋部、脊柱或手腕骨折。除了带来疼痛，由此引起的骨折还可能导致长期残疾，甚至危及生命。
重要的是，这种疾病没有什么征兆。因此如果不专门去医院检查自己的骨量和骨密度，你可能都不知道自己的骨头正在变脆，直到真的发生骨折。
全球范围内，骨质疏松症影响了2亿多人，尤其是女性。最新数据显示，这种疾病影响了约21.2%的50岁以上女性，以及6.3%的同年龄段男性。另外，这个年龄段的女性中每3人就有1人经历骨质疏松症引发的骨折，男性中则是每5人有1人经历这样的骨折。
对于国内，2018年公布的全国骨质疏松症流行病学调查数据显示，我国50岁以上人群骨质疏松症的患病率为19.2%，其中女性为32.1%，男性为6.0%；65岁以上人群骨质疏松症的患病率为32%，其中女性为51.6%，男性为10.7%。据此估算，目前我国骨质疏松症患病人数约为9000万，其中女性约为7000万。在全球2亿多骨质疏松症患者，我国独占近一半。
但从克里斯蒂娜的例子可以看出，骨质疏松症并非老年人专属。现在有证据表明，骨质疏松症是由遗传因素与年龄、体力劳动、性别、激素、饮食等其他因素相互作用的结果。其中，雌激素不足是触发骨质疏松的重要因素。
雌激素在骨骼健康中的主要作用是防止骨质流失，并促进骨骼再生。比如，当女性绝经后，雌激素水平急剧降低，导致骨量快速流失。在男性体内，睾酮会以缓慢的速度转化为雌激素以构建骨量，但随着老年男性体内的睾酮水平下降，相应产生的雌激素减少，也会更容易患上骨质疏松症。但雌激素不足似乎通常对这样一群女性——哺乳期女性没有什么影响。
虽然孕期女性的雌激素水平非常高，但生产后，雌激素水平就会迅速下降，产后哺乳还会进一步抑制雌激素的升高，导致产后哺乳阶段的雌激素水平非常低。在这一阶段，妈妈们为了分泌母乳，平均每天会丢失约300毫克的钙，很容易影响到她们的骨骼健康。而且有证据表明，从食物或补充剂中摄入超过推荐剂量的钙（1200毫克左右），即摄入过量的钙，并不能阻止哺乳期女性骨质流失。
哺乳期间，母体骨骼提供了大部分最终进入母乳中的钙。图片来源：“complex clinical encounter series: osteoporosis presenting during pregnancy and lactation: wait and reassess”, journal of bone and mineral research, volume 39, issue 3, march 2024, pages 197–201
事实上，骨密度降低是哺乳期的正常现象。这期间很少有女性患上骨质疏松症，她们通常会在断奶后自发恢复骨密度，除了一些例外情况，比如克里斯蒂娜的经历。虽然雌激素不足通常与骨量流失有关，但对于雌激素缺乏的哺乳期，究竟是什么在扮演促进骨骼健康的角色？
这吸引了许多科学家的兴趣，包括美国加利福尼亚大学旧金山分校的生理学家霍利·英格拉哈姆（holly ingraham），她在过去十几年间致力于提高对女性生理学的理解。因为正如英国作家卡罗琳·克里亚多·佩雷斯（caroline criado perez）《看不见的女性》一书所揭示的，到今天有相当多的科学实验未将女性纳入研究。
一次偶然的机会，英格拉哈姆和同事意外发现了一只具有高骨量的雌性小鼠突变体。
英格拉哈姆的一位博士后研究员发现，敲除位于下丘脑神经元中的雌激素受体α（erα）的基因，会导致雌性小鼠体重略有增加，活动减少。他们原本以为小鼠的增重是增肥，结果并非如此。他们惊讶地发现，小鼠增重其实源于骨量和骨密度的变化——它的骨量增加了8倍左右。
老年小鼠的骨骼脆弱而多孔（左侧）；相同年龄小鼠在删除雌激素受体后，骨骼变得更强、更致密（右侧）。图片来源：candice herber/uc san francisco
基于这些结果，英格拉哈姆的另外两名博士后研究员把目光投向了下丘脑弓状核（arc）区域，他们推测是这里的脑细胞影响了骨骼的增长。2019年，他们确定，脑-骨骼回路中的关键是一种名为kiss1神经元的脑细胞。他们发现，雌性小鼠经过基因改造，让kiss1神经元上缺乏雌激素受体，它们的骨骼会变得粗壮而强壮。不过这并不存在于雄性小鼠中。相关研究发表于《自然·通讯》（nature communications）。
为了进一步弄清楚这些现象，英格拉哈姆带领同事首先把一只野生型小鼠和一只高骨量突变型小鼠的腿接在一起，使它们共享一个循环系统和血液供应。结果显示，这两种小鼠结合后，会使野生型小鼠的骨密度增加，表明有助于骨骼构建的因素正在通过血液传播。接着，研究团队利用单细胞rna测序，确定了促进雌激素缺乏小鼠骨骼健康的激素分子——细胞通讯网络因子3（ccn3）。到这里，图像似乎开始明朗起来：在缺乏雌激素受体的小鼠中，弓状核的kiss1神经元会将ccn3直接释放到血液中，以便促进骨骼生长。
这两只小鼠被结合在一起共享一个循环系统。图片来源：ingraham lab/ucsf
然后，研究者发现在野生型雌性小鼠中，它们分娩后大脑中的ccn3水平急剧上升，尤其是在哺乳期间，接着该激素水平会在断奶后降低。倘若研究者在雌性小鼠怀孕前通过敲除ccn3基因来抑制该激素产生，这些小鼠分娩后会比野生型小鼠丢失更多的骨量，产生的小鼠幼崽会出现生长延迟，甚至有更高的死亡风险。
另外，为了观察ccn3能否在哺乳期之外促进骨骼生长，研究者连续几周把这种分子定期注射给雄性小鼠和非哺乳期雌性小鼠，结果发现它们的骨量均有增加。研究者还设计了一种可以直接应用于骨折部位的凝胶贴片，该贴片会缓慢释放ccn3长达两周，以测试ccn3激素在促进骨愈合方面的能力。他们发现这种贴片加快了老年小鼠骨折处骨骼修复的速度。
这项发表于《自然》（nature）的研究在一定程度上解释了在雌激素缺乏的哺乳期，雌性是如何保持骨骼健康的，进而帮助临床医生和研究者应对骨质疏松等以骨量流失为特征的疾病。
不过，在用于治疗之前，研究者还需要进一步研究ccn3激素对骨骼的疗效如何随激素含量变化而变化——实际上，一些实验表明，高剂量的激素可能会抑制骨的形成。
https://www.worldosteoporosisday.org/about-osteoporosis
https://www.nature.com/articles/s41467-018-08046-4
https://www.nature.com/articles/s41586-024-07634-3#sec8
