2023年10月08日17:28:04 健康 1379

自30多年前发现囊性纤维化跨膜调节因子（CFTR）基因缺陷以来，囊性纤维化治疗的格局不断发生变化。在全球医学界针对囊性纤维化研究与临床照护方面的共同努力下，使用高效药物治疗疾病成为目前的重点，而不仅仅是控制CFTR功能障碍的下游效应（即粘液阻塞、感染和炎症）。在本专辑中，四篇专辑文章对囊性纤维化治疗的最新进展进行了全面回顾，并探讨了尚存在的认识不足与治疗难题。

在本专辑中，Jennifer L Taylor-Cousar及其同事介绍了CFTR调节剂药物的研发历史以及具有关键意义的三期试验，这为囊性纤维化患者开启了疾病治疗与呼吸健康的新时代。

Simon Y Graeber和Marcus Mall回顾了如何通过对CFTR功能障碍在气道中产生影响的不断认识，从而研究出新的药物治疗来改善CFTR功能障碍以及新的对症治疗手段。

《柳叶刀-呼吸病学》（The Lancet Respiratory Medicine）上的两篇论文对这些综述进行了补充。Nicole Mayer-Hamblett及其同事探讨了创新疗法研发的复杂性和所面临的挑战，这需要现有临床试验网络在全球范围内的紧密合作；Katherine B Hisert及其同事则从不同的角度探讨了囊性纤维化患者在调节剂药物时代面临的重要问题和挑战，以及这些难题给临床照护带来的影响。

高效的CFTR调节剂药物最初是通过高通量筛选发现的，这些口服药物同时含有针对CFTR突变蛋白折叠和门控缺陷的校正剂和增效剂化合物。这些药物主要针对最常见的致病突变体F508del，并已取得空前的临床疗效和可接受的安全性。目前，CFTR调节剂药物已成为治疗符合相应突变的囊性纤维化患者的标准药物，Taylor-Cousar及其同事在本专辑中对此进行了综述。

尽管最初只批准适用于有F508del CFTR突变的患者，但对三联疗法elexacaftor–tezacaftor–ivacaftor（ETI）有反应的CFTR突变列表正在不断扩大。在美国，食品药品监督管理局（FDA）根据在非人类细胞系中产生的体外疗效数据，批准将CFTR调节剂药物使用于未纳入III期试验的177种罕见突变的患者。这一做法尚未被其他机构接受。正如Graeber和Mall所强调的那样，利用源自患者的模型系统进行治疗分型的方法为测试囊性纤维化患者的个体药物反应提供了独特的机会，并使个体患者能够获得药物治疗。2023年，法国“仁爱项目”（Compassionate Program）报告称，大约一半没有F508del基因突变的患者对ETI有临床反应，其中这其中包括一大部分携带CFTR突变位点中尚未被FDA批准使用ETI的患者。因此，CFTR调节剂药物有望使90%以上的囊性纤维化患者受益。

尽管这些方法成功地提高了高收入国家获得高效疗法的机会，但作为地球村，我们必须倡导向生活在低收入和中等收入国家的人们推广现代囊性纤维化疗法（正如Mayer-Hamblett及其同事所声明的）。药物开发应借鉴其他罕见病案例中实施的成功模式，包括向仿制药公司发放自愿许可证等。

近10%的囊性纤维化患者不符合使用目前CFTR调节剂药物的条件，他们常常感到自己被边缘化，如何满足这些患者的需求是一项巨大的挑战。这些患者中有许多人存在如提前终止密码子或基因大部分缺失这样的突变，导致缺乏可调节的CFTR蛋白。与一般囊性纤维化患者人群相比，不符合CFTR调节剂药物治疗条件的人群中，黑人、印第安人以及非白人群体所占比例更大。少数群体历来受到系统性种族主义的影响，被排除在临床试验之外。因此，要培养人们对医疗体系的信任并扭转这一趋势，还有很多工作要做。Hisert及其同事指出，为了确保药物研发项目能够满足目前不符合调节剂药物治疗条件人群的需求，囊性纤维化社群中所有成员的更多参与至关重要。

一支有力的研发管线正专注于开发核酸疗法（NABTs）的基因替换和基因编辑策略，以满足目前不符合CFTR调节剂药物治疗条件或无法耐受现有CFTR调节剂药物的囊性纤维化患者的需求。这些治疗方法包括变异特异性NABT（如针对具有挑战的剪接突变和无义突变的反义寡核苷酸）和变异不确定性NABT（包括吸入CFTR mRNA和借助于病毒载体的CFTR基因递送疗法）。无法接受高效调节剂药物治疗的囊性纤维化患者人数较少，在这些患者中开展临床试验需要创新的临床试验策略，以支持多种疗法的并行推进，而这些疗法的成功在很大程度上取决于全球合作（如Hamblett及其同事所述）。

高效CFTR调节剂药物能在多大程度上充分控制气道感染和炎症，并防止肺部疾病的恶化，这一点尚无定论。真实世界观察性研究强调，尽管相较于未使用药物的患者，使用CFTR调节剂药物的患者气道感染和炎症情况有所改善，但气道感染和炎症仍持续存在。这些结果表明，抗感染和抗炎疗法仍有继续进行的必要，至少对于已确诊肺部疾病的患者来说是如此。继续开展国际研究，监测接受高效调节剂药物治疗患者的更多临床结果并阐明其表型，将对未来新型对症疗法的临床试验提供关键信息，发挥重要作用。

囊性纤维化照护的巨大转变使这一罕见疾病成为分子疗法变革的先驱。正如这一及时的专辑中所概述的，挑战依然存在——特别是涉及这些尖端治疗的公平可及性，以及针对所有CFTR突变类型的疾病治疗研发。展望未来，持续的全球合作与创新是实现治愈疾病愿景过程中必不可少的步骤。END

作者介绍及利益声明

FR declares consulting fees from Vertex Pharmaceuticals. LP declares no competing interests.

Lucy Perrem, *Felix Ratjen [email protected]

Department of Respiratory Medicine, Children’s Health Ireland, Dublin, Ireland (LP); Division of Respiratory Medicine, Department of Paediatrics, The Hospital for Sick Children, Toronto, ON M5G 1X8, Canada (FR); Translational Medicine Program, SickKids Research Institute, Toronto, ON, Canada (FR); University of Toronto, Toronto, ON, Canada (FR)

参考文献

[1]. Taylor-Cousar JL, Robinson PD, Shteinberg M, Downey DG. CFTR modulator therapy: transforming the landscape of clinical care in cystic fibrosis. Lancet 2023; published online Sept 9. https://doi.org/10.1016/S0140- 6736(23)01609-4.

[2]. Graeber SY, Mall MA. The future of cystic fibrosis treatment: from disease mechanisms to novel therapeutic approaches. Lancet 2023; published online Sept 9. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)01608-2.

[3]. Mayer-Hamblett N, Clancy JP, Jain R, et al. Advancing the pipeline of cystic fibrosis clinical trials: a new roadmap with a global trial network perspective. Lancet Respir Med 2023; published online Sept 9. https://doi. org/10.1016/S2213-2600(23)00297-7.

[4]. Hisert KB, Birket S, Clancy JP, et al. Understanding and addressing the needs of people with cystic fibrosis in the era of CFTR modulator therapy. Lancet Respir Med 2023; published online Sept 9. https://doi.org/10.1016/ S2213-2600(23)00324-7.

[5]. Burgel P-R, Sermet-Gaudelus I, Durieu I, et al. The French Compassionate Program of elexacaftor–tezacaftor–ivacaftor in people with cystic fibrosis with advanced lung disease and no F508del CFTR variant. Eur Respir J 2023; 61: 2202437.

[6]. Nichols DP, Morgan SJ, Skalland M, et al. Pharmacologic improvement of CFTR function rapidly decreases sputum pathogen density, but lung infections generally persist. J Clin Invest 2023; 133: e167957.

[7]. Schaupp L, Addante A, Völler M, et al. Longitudinal effects of elexacaftor/ tezacaftor/ivacaftor on sputum viscoelastic properties, airway infection and inflammation in patients with cystic fibrosis. Eur Respir J 2023; 62: 2202153.

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