原发性肝癌，是较为凶险的癌种之一，过往的化疗和靶向药物治疗时代，进展缓慢。索拉非尼的问世，开始了长达十年的肝癌系统治疗的统治地位。即使在临床应用广泛的仑伐替尼，与索拉非尼的头对头比较中，也只取得了非劣效的结果。且免疫联合小分子TKI的研究，有几项失利也有成功的例子，本文也在试图重塑肝癌靶向药物进展的历程和目前免疫联合抗血管生成的机制及二线临床痛点问题。
大分子单靶点血管生成抑制剂 | |
贝伐珠单抗 | VEGF-A |
雷莫西尤单抗 | VEGFR-2 |
阿帕西普（融合蛋白） | EGF-A、VEGF-B和PLGF |
小分子多靶点血管生成抑制剂 | |
索拉非尼 | VEGFR-1/2/3，PDGFR family，KIT，RAF |
舒尼替尼 | VEGFR-1/2/3，PDGFR family，Kit，FLT3，CSF-1R，RET |
仑伐替尼 | VEGFR-1/2/3，FGFRs，PDGFR-α，KIT，RET |
瑞戈非尼 | VEGFR-1/2/3，Tie-2、PDGFR-β，RAF，RET，Kit，FGFR |
呋喹替尼 | VEGFR-1/2/3 |
安罗替尼 | VEGFR1/2/3、PDGFRβ、c-Kit |
阿帕替尼（单靶点） | VEGFR-2 |
高度异质性的肝细胞癌（HCC），对于化疗不敏感，靶向药物进展也较缓慢，免疫治疗时代，加速了HCC系统治疗进程，T+A（Imbrave150） 和 D+T（HIMALAYA） 临床研究的成功，将晚期HCC系统治疗带入靶免联合及双免疫联合治疗时代。
晚期肝癌的系统治疗方法
下图汇总了目前在晚期HCC有大型III期临床研究结果公布的研究，主要看mOS和安全性两栏，D+T的HIMALAYA研究对照索拉非尼，虽然成功了，但非头对头比较其他研究，mOS为16.4m，还是低于T+A和LEAP002，以及双艾组合。这也是HIMALAYA研究结果公布以后不少人惋惜的一点。那再看安全性数据，D+T的3-4级TRAEs只有25.8%，远远低于常见的靶免组合方案。LEAP002的3-4级TRAEs达到了61.5%，也低于双达组合（ORIENT-32）的33%和T+A的43.5%。可以推测，D+T鉴于抗CTLA-4单抗使用过程中的毒副反应问题，采用使用一剂抗CTLA-4单抗，联合度伐利尤单抗，即T300+D（STRIDE组）：Tremelimumab 300mg×1次剂量+度伐利尤单抗 1500mg Q4W，保证了安全性，相对的，就丧失了长期生存获益。
由于O+Y在晚期HCC 1L的Checkmate-9DW研究尚未公布结果，而O+Y在晚期HCC 2L已有研究结果（Checkmate-040）披露，我们间接对比下D+T和O+Y的疗效和安全性。当然，一个是1L，一个是2L。但可以看出，Checkmate-040 队列A（纳武利尤单抗1mg/kg联合伊匹木单抗3mg/kg治疗，每3周1次，连续用药4个周期后，序贯纳武利尤单抗240mg，每2周1次）的2L晚期HCC患者的mOS达到了22.8m，而上图展示的Checkmate-459，纳武利尤单抗单药治疗晚期HCC 1L患者的mOS才只有16.4m，足见伊匹木单抗加入以后，mOS数据提升很高。但O+Y带来的毒性问题不容忽视，Checkmate-040 队列A的患者，有22%的患者因为TRAEs而停止治疗，有一例患者因为5级肺炎死亡。
综上，D+T的双免组合方案已经获得FDA批准用于晚期HCC一线治疗，也期待O+Y在晚期HCC1L的研究早日公布数据。鉴于O+Y和D+T本身存在的安全性和疗效的艰难抉择，为Checkmate-9DW的结果蒙上了一层阴影。
一线治疗的选择思考
•可能并非所有的抗血管+PD-1/PD-L1抗体组合都能成为一线治疗
•可能免疫药物的选择并无显著差别
•抗血管药物的选择可能决定了联合方案的特点
二线治疗的困局
•一线TKI/化疗失败的患者，二线PD-1/PD-L1抗体可能有效
•一线TKI/化疗失败的患者，二线TKI+免疫或免疫联合免疫应该更有效
•一线T+A失败的患者，二线考虑仑伐替尼 （vs 索拉非尼）
•一线仑伐替尼±PD-1失败的患者，二线考虑瑞戈非尼
以上随着免疫治疗在肝癌适应症的逐步增多现实下的选择困境。同时，系统治疗也在不断前移，并在2022年巴塞罗那分期上有所体现。
肝癌领域使用得最多的分期系统不是 TNM 分期，而是巴塞罗那临床肝癌分期（BCLC）。BCLC 分期系统在1999 年提出，很快成为了肝癌领域最受认可的分期系统，因为其不光考虑到了肿瘤情况，还兼顾了肝功能和全身状况，并且基于循证医学证据，给每个分期清晰地推荐了对应的治疗方案。BCLC 分期也是美国肝病学会（AASLD）和欧洲肝脏病学会（EASL）的推荐分期系统。在中国，对 BCLC 分期我们也经历了从拒绝到接受的过程，中国肝癌分期（CNLC）也脱胎于 BCLC 分期系统，在 BCLC 分期的基础上做了一些细化和微调，更加符合国内的肝癌诊疗现状和更适合乙肝相关
