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2023 CSCO诊疗指南更新：洛拉替尼提升为ALK+NSCLC“一线治疗Ⅰ级推荐”
2023年4月21-22日，由中国临床肿瘤学会(CSCO)和北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合主办的“2023年CSCO指南会”在羊城广州举行。来自全国各地的肿瘤领域专家和学者齐聚一堂，共同交流、见证了多部指南的更新与发布。其中，备受瞩目的《2023 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》在驱动基因阳性NSCLC靶向治疗方面进行了诸多重磅更新。值此契机，“医学界”特邀浙江省肿瘤医院范云教授分享指南更新要点，并解读肺癌靶向和免疫治疗前沿进展，以飨读者。
驱动基因阳性NSCLC靶向治疗2023获诸多更新
在此次发布的《2023版 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》中，对于驱动基因阳性NSCLC患者一线及后线治疗中靶向药物选择，进行了诸多更新。作为我国肿瘤领域医生临床规范化诊疗的重要依据，CSCO指南不仅反映了最新的循证医学证据，还会兼顾我国的临床诊疗现状，综合考虑不同地区诊疗水平的差异、药物的可及性以及医保因素等，为患者制定最佳的诊疗策略。因此，指南中对治疗方式与药物推荐等级的更新，对于指导临床实践有着重要的价值。
病理学诊断：
形态学（常规HE染色）部分，新增“规范化评估肺癌新辅助治疗后病理结果”为Ⅰ级推荐；免疫组化（染色）部分新增“小细胞癌标志物：INSM1”作为Ⅱ级推荐；
分子分型：
BRAF V600突变、NTRK融合基因检测由Ⅱ级推荐“上调”至Ⅰ级推荐；
ALK阳性晚期NSCLC患者治疗：
一线治疗：上调“洛拉替尼、布格替尼、恩沙替尼”作为I级推荐；
后线治疗：新增“洛拉替尼、恩沙替尼”作为I级推荐；
EGFR突变阳性晚期NSCLC患者治疗：
一线治疗：EGFR敏感突患者，新增“伏美替尼”作为I级推荐；
后线治疗：EGFR 20ins患者，“莫博赛替尼”由III级推荐“上调”至I级推荐；
BRAF V600晚期NSCLC患者治疗：
一线治疗："达拉非尼＋曲美替尼"由Ⅱ级推荐“上调”至Ⅰ级推荐；
ROS1融合阳性前期NSCLC患者治疗：
一线治疗：“恩曲替尼”由III级推荐“上调”至I级推荐；
MET14外显子突变NSCLC患者治疗：
后线治疗："赛沃替尼"由Ⅱ级推荐“上调”至I级推荐；
KRAS G12C突变NSCLC患者治疗：
后线治疗：新增"Adagrasib"作为Ⅲ级推荐；
RET融合NSCLC患者治疗：
一线治疗：新增"普拉替尼"作为Ⅱ级推荐；
后线治疗："普拉替尼"由Ⅱ级推荐“上调”至I级推荐；
NTRK融合晚期NSCLC患者治疗：
一线治疗："恩曲替尼、拉罗替尼"由Ⅱ级推荐“上调”至Ⅰ级推荐；
ALK+NSCLC靶向治疗重磅更新：洛拉替尼一线治疗升级为Ⅰ级推荐；
ALK+NSCLC靶向治疗重磅更新：洛拉替尼一线治疗升级为Ⅰ级推荐
目前，我国ALK-TKI已经呈现“三代同堂”的局面，包括一代TKI克唑替尼、二代TKI塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼，以及三代TKI洛拉替尼，临床治疗选择日益丰富。随着ALK-TKI的更新迭代和治疗可及性的提高，在2023版CSCO NSCLC诊疗指南中，对ALK阳性晚期NSCLC的治疗推荐也进行了相应的更新。凭借在2022年公布的中期数据所展现出的优秀疗效：随访超三年mPFS仍未达到，三代TKI洛拉替尼的推荐级别由“一线治疗Ⅲ级推荐”提升为“一线治疗Ⅰ级推荐”。
在2023 CSCO指南会NSCLC专场上，中国医学科学院肿瘤医院段建春教授表示：“本次CSCO指南已将三代ALK-TKI洛拉替尼列为“一线治疗Ⅰ级推荐”，对于临床诊疗的指导意义重大。NCCN指南与ESMO指南已经把三代ALK TKI 洛拉替尼加入到一线优先推荐当中。在今年的CSCO指南更新时，2023的国家医保（NRDL）尚未执行，从医保支付的角度，尚未把洛拉替尼纳入一线的优先推荐。”
范云教授
三代ALK TKI洛拉替尼在中国上市仅一年，就获得了《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》一线I级推荐，这一成绩格外引人注目。伴随着上市一年来真实世界临床应用数据的积累，此次指南推荐等级提升，无疑是对洛拉替尼优秀疗效与安全性的认可。相信洛拉替尼全线进入医保，可及性进一步增加，必将惠及更多晚期ALK+NSCLC患者。
洛拉替尼一线治疗展现多重优势：更优生存、强效护脑、安全可控
CROWN研究作为洛拉替尼一线临床应用指南推荐升级的重要依据，展现出洛拉替尼优异疗效和良好的安全性。CROWN研究显示，洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC可显著提升患者生存获益。该研究，经过中位时间36.7个月的随访后，洛拉替尼组中位无进展生存期（mPFS）仍未达到，3年PFS率为63.5%，经独立评审委员会（BICR）评估的客观缓解率（ORR）更是达到77.2%。来自美国加利福尼亚大学的Sai-Hong Ignatius Ou教授曾表示，洛拉替尼一线治疗ALK+NSCLC的PFS或将超过60个月，可谓“空前绝后”(Never Before，Never After)。
图1. CROWN研究ITT人群mPFS结果
CROWN研究数据显示：
在基线存在可测量脑转移病灶患者中，洛拉替尼组颅内客观缓解率（IC-ORR）达83.3%，颅内完全缓解率高达72.2%；洛拉替尼组经BICR评估的中位颅内肿瘤进展时间（IC-TTP）尚未达到，洛拉替尼使这部分患者的颅内疾病进展风险下降了90%（HR=0.10）。
在基线无脑转移患者中，洛拉替尼组3年无颅内进展率高达99.1%，仅1例出现颅内进展，洛拉替尼更是使颅内疾病进展风险下降了98%（HR=0.02），提示颅内疗效显著，经洛拉替尼治疗可明显延缓颅内进展。
表1. CROWN研究中经BICR评估的颅内缓解情况
图2. CROWN研究中基线无脑转移患者经BICR评估的至颅内进展时间
抗肿瘤药物在不同人种中，药物代谢、疗效等方面可能存在差异，而洛拉替尼在亚裔患者中同样带来了显著的生存获益。
CROWN研究中亚裔人群随访数据显示：
洛拉替尼组和克唑替尼组亚裔患者，经研究者评估的中位PFS分别为NR和9.2个月（HR=0.24），3年PFS率分别为63%和12%。
在基线伴脑转移的亚裔患者中，洛拉替尼组有颅内缓解的患者均达到颅内完全缓解，IC-ORR和颅内完全缓解率均高达73%。
在安全性方面，CROWN研究数据显示，长期随访过程中，洛拉替尼总体安全可管理，且停药率低。ITT人群中洛拉替尼的停药率为7.4%，亚裔患者中这一数据为8%。抗肿瘤治疗往往需要长期用药，而洛拉替尼良好的安全性为长期用药提供了有力保障，更有助于患者用药安全管理。
此次2023版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》中，驱动基因阳性患者靶向治疗相关更新内容丰富。近年来，在NSCLC领域越来越多靶点被发现并成药，ALK等“明星”靶点已经出现多代药物同堂的局面。药物的迭代与进步，无疑为上述患者临床诊疗带来了巨大的改变。相信随着洛拉替尼在今年全线进入了医保，可及性进一步增加，必将惠及更多晚期ALK+NSCLC患者。
专家简介
范云 教授
中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）胸部肿瘤内科主任，内科规培基地主任中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会常委
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会主任委员
浙江省医师协会肿瘤肿瘤精准治疗专委员会主任委员
浙江省医学会肿瘤学分会副主任委员
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