*仅供医学专业人士阅读参考
新靶点CLDN18.2靶向治疗疗效已获得3期随机对照研究验证，靶向CLDN18.2治疗药物将成为胃癌治疗领域“新星”。
胃癌是我国高发的消化道恶性肿瘤之一，单纯依靠细胞毒药物治疗，生存不容乐观。2010年的ToGA临床研究让HER2阳性的胃癌患者取得获益，也标志着胃癌正式进入靶向治疗时代[1]，但在HER2阴性患者中，治疗手段仍比较匮乏。因此，开发新靶点，并围绕新靶点药物和诊断的开发是突破胃癌诊疗瓶颈的关键。2022年12月11日，由创胜集团主办的“创新致胜，胃爱而生”专栏发起线上讨论会，邀请胃癌相关学科一线专家，多角度探讨晚期胃癌诊疗规范，分享晚期胃癌前沿研究进展和临床用药经验，为全国同道带来一场学术盛宴。
大会邀请浙江大学医学院附属第一医院徐农教授和复旦大学附属中山医院刘天舒教授担任会议主席，两位教授在开场致辞中表示，在过去的几十年里，胃癌的治疗取得了长足的进步，胃癌的分子靶向和免疫治疗逐渐崭露头角，但在胃癌中仍然有很大比例患者在使用化疗方案，而化疗方案的治疗效果有限且不良反应明显。近年来，在无数学者的努力之下，晚期胃癌的新靶点治疗出现了许多新突破，新的药物、新的治疗方案正在路上。
靶向免疫新研究不断涌现，推动胃癌步入精准诊疗时代
会议伊始，创胜集团戚川博士介绍了创胜集团当前的重点研发管线，创胜集团是一家具备生物药发现、研发、工艺开发和生产全流程整合能力的临床阶段的生物制药公司，创胜集团的开发管线涵盖肿瘤、骨科和肾病等领域。其中，核心产品CLDN18.2人源化单抗TST001在中国、美国进行同步开发，当前正处于II期临床研究阶段。除TST001之外，创胜集团还建立和推进了丰富多样且互补协同的其他肿瘤产品管线的开发，包括TST005、TST003、MSB0254、TST010等，这些候选药物临床上不仅可以作为单药治疗，也可与TST001联用，均取得了不同程度的进展。
图1 创胜集团戚川博士
随后四川大学华西医院勾红峰教授讲述了晚期胃癌治疗进展，近年来，晚期胃癌诊疗的发展步入了“快车道”，多种靶向、免疫药物逐渐涌现，在晚期胃癌领域崭露头角。
图2 四川大学华西医院勾红峰教授
抗HER2治疗是胃癌最早获得成功的靶向治疗，ToGA研究开启HER2阳性胃癌靶向治疗的先河[1]，抗体偶联药物（ADC）能够显著改善HER2阳性晚期胃癌后线的生存时间[2]，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗、化疗药物一线治疗HER2阳性晚期胃癌可显著提高客观缓解率（ORR）[3]，HER2双抗KN026联合PD-L1/CTLA-4 双抗KN046在未经治疗的HER2阳性胃癌中显示出临床获益[4]。
在HER2-阴性胃癌的一线治疗中，纳武利尤单抗单抗、信迪利单抗、帕博利珠单抗等抗PD-1抗体和抗CLDN8.2抗体Zolbetuximab在晚期胃癌一线治疗研究中也均取得了阳性结果[8,9]，雷莫西尤单抗联合紫杉醇成为了晚期胃癌二线治疗的新标准[5]，纳武利尤单抗和阿帕替尼获批3线以及以上胃癌治疗的适应症[10]。
众所周知，胃癌是一种异质性很强的恶性肿瘤。根据分子类型不同，可以分为EBV病毒阳性胃癌、微卫星不稳定（MSI）胃癌、基因组稳定型胃癌以及染色体不稳定型胃癌4种类型[11]。临床研究证实，微卫星高度不稳定（MSI-H）患者和高肿瘤突变负荷（TMB-H）肿瘤患者采用免疫治疗显示出具有临床价值的疗效改善[12,13]。而更多诸如FGFR2b、cMET、MUC17等新靶点可能成为未来改变晚期胃癌临床实践的“新星”。胃癌诊疗正逐步走向多个靶点共同指导的精准治疗新时代。
湖北省肿瘤医院徐慧婷教授详细解读了晚期胃癌新兴靶点研究进展，目前晚期胃癌仅针对HER2+，VEGFR，PD-1靶点的药物获批适应症，针对胃癌新兴靶点的临床研究正在如火如荼地开展。
图3 湖北省肿瘤医院徐慧婷教授
FGFR2b：30.2%的晚期胃癌显示FGFR2b阳性[14]，II期FIGHT研究取得阳性结果，与化疗组相比，Bemarituzumab联合化疗组患者的无进展生存期（PFS）、OS和ORR得到显著改善[15]。
CLDN18.2：36%的晚期胃癌CLDN18.2高表达[16]，Zolbetuximab 一线治疗的FAST研究取得阳性结果[17]，TST001在晚期胃癌一线治疗的研究中显示出可喜的疗效[18]。
MET：50%胃癌表现为MET过表达，3%-4%胃癌为基因扩增[19]，靶向治疗在不同治疗线数均显示出一定疗效[20]。
DKK1：DisTinGuish研究中，DKK高表达占比57%[21]。DKN-01是一种针对DKK1的中和抗体，DKN01联合PD-1单抗一线治疗晚期胃癌的疗效可期[21]。
FAK：FAK高表达与胃癌不良预后相关[22]，FAK抑制剂在二线及以上的晚期胃癌患者中观察到初步疗效[23]。
TROP-2：TROP2为泛癌种的治疗靶点，在多个癌症队列中显示出疗效，其中5例胃癌，4例疾病稳定（SD）[24]。
MUC17：MUC17在23.3%-52.2%的胃癌患者中过度表达[25]，一项靶向MUC17阳性和CD3阳性的I期试验正在进行中。
近年来，晚期胃癌分子靶向治疗及免疫治疗的国内外研究取得极大进展，越来越多的新靶点药物进入临床试验，有望为晚期胃癌患者带来新的希望。在厦门大学附属第一医院李佳艺教授的主持下，四川大学华西医院陈烨教授、浙江大学医学院附属第二医院董彩霞教授和徐州市中心医院袁媛教授结合自身的临床经验，针对精准治疗时代的晚期胃癌一线治疗分享了各自的观点：
晚期胃癌采取以全身抗肿瘤药物治疗为主的综合治疗，抗肿瘤药物包括：化学药物，分子靶向药物，免疫检查点抑制剂。
在进行一线疗法之前，应进行针对特定分子的检测（例如对HER2、PD-L1、MSI的检测），从而确定患者是否能够从HER2靶向疗法、免疫治疗等疗法中获益。
如何对临床患者进行筛选，提高免疫治疗的精准化，以及对于免疫治疗联合用药方案的探索将会是未来进一步研究的方向。
图4 讨论嘉宾
解读明星靶点CLDN18.2，有望实现胃癌治疗新突破
南昌大学第二附属医院汪华教授带来“CLDN18.2：晚期胃癌潜力的Biomarker”主题报告，胃癌是全球癌症相关死亡的第四大原因，严重威胁人类生命健康[26]。我国新诊断胃癌患者65%以上为中晚期，5年生存率低[27]。胃癌分类复杂且异质性强，目前仅MSI-H或EBV病毒阳性胃癌亚型有较强的预后及治疗疗效的循证医学证据。生物标志物的鉴定和临床药物开发推动整个胃癌研究向前发展，生物标志物指导治疗可为晚期胃癌患者带来生存改善。
图5 南昌大学第二附属医院汪华教授
Claudin蛋白是位于上皮细胞片细胞间紧密连接（TJs）上的细胞-细胞粘附分子， CLDN18.2在人正常胃黏膜上皮细胞中特异性表达，在全球范围内，CLDN18.2在胃癌、胃食管连接部癌患者中高表达比例为24%-34%[28]，研究显示CLDN18.2阳性与更高诊断分期和EBV病毒感染相关[29]，CLDN18-ARHGAP26融合与患者临床特征和化疗疗效相关[30,31]，CLDN18.2阳性胃癌显示出更高的CD8阳性T细胞浸润[32]，CLDN18.2阳性成为了胃癌药物开发的理想靶点。基于靶向CLDN18.2靶点的药物开发正在如火如荼地进行，标准化CLDN18.2检测是未来的重要方向。
同济大学附属东方医院薛俊丽教授总结了晚期胃癌CLDN18.2研究进展，CLDN18.2的特性支持其作为理想的抗体靶标。除单克隆抗体Zolbetuximab已经取得阳性结果外，其余类型的药物均在临床研究中：
图6 同济大学附属东方医院薛俊丽教授
Zolbetuximab是一种小鼠嵌合单克隆抗体，FAST研究显示[34]，在CLDN18.2表达比例≥70%的患者中，Zolbetuximab联合化疗组和单纯化疗组的中位OS分别为16.5 vs 8.9个月；在CLDN18.2表达比例≥40%的患者中，Zolbetuximab联合化疗组和单纯化疗组的中位OS分别为13.0 vs 8.3个月，近期，安斯泰来宣布其胃癌一线3期注册研究获得阳性结果。
TST001是一种人源化抗体，可特异性地结合CLDN18.2，对CLDN18.2 阳性细胞系具有强效杀伤活性。TST001联合方案在晚期胃癌一线早期研究中显示出可喜的疗效，ORR为73.3%，疾病控制率（DCR）为100%，剂量扩展阶段的治疗相关不良事件（TRAE）大多为 1-2 级[35]。
CAR-T疗法CT041在后线胃癌患者中显示较优的治疗效果，ORR为57.1%，DCR为78.6%，中位PFS为5.6个月，中位OS为10.8个月[36]。
靶向CLDN18.2的双特异性抗体、ADC暂无临床数据披露。
目前CLDN18.2靶点缺乏标准化的检测方法，建立标准的检测方法、精准筛选人群是CLDN18.2药物临床成功的关键。
随后，复旦大学附属中山医院刘青教授分享了一例IV期（pT3N3M1）胃癌患者CLDN18.2（CLDN18.2表达为1+ 30%，2+ 30%，3+10%）的诊疗经过。
图7 复旦大学附属中山医院刘青教授
患者接受TST001联合CAPOX的一线治疗，展现了很好的疗效，目前仍在接受长期治疗，耐受性良好。
CLDN18.2在胃组织特异性的表达使其成为胃癌药物开发的理想靶点，多种靶向CLDN18.2的药物正处于临床开发阶段，有望为CLDN18.2阳性胃癌患者提供更多选择。在树兰（杭州）医院牟海波教授的主持下，复旦大学附属中山医院余一祎教授、浙江大学医学院附属第一医院毛晨宇教授和四川省肿瘤医院周祥教授针对CLDN18.2靶向治疗在胃癌一线治疗中的应用发表了各自的观点，主要观点内容如下：
CLDN18.2在胃癌中高度表达，靶向CLDN18.2的药物在一线治疗胃癌时取得了良好的疗效，例如今年ESMO中就报道TST001在表达CLDN18.2的未接受治疗胃癌患者中显示出可控的安全性及令人鼓舞的抗肿瘤活性。
随着CLDN18.2靶点的深入研究，相信会有越来越多的CLDN18.2靶向药物获批上市，CLDN18.2的检测将会更加重要，提倡使用统一的检测手段来鉴别CLDN18.2。
确认CLDN18.2表达的最佳界限值是有必要的，不同的检测试剂和患者群体是否需要唯一的界限值需要进一步探索，可为精准确认潜在获益人群提供支持。
图8 讨论嘉宾
大会总结
大会进入尾声，徐农教授和刘天舒教授对本次会议内容进行了总结。针对晚期胃癌新靶点、新药物的研究一直在进行中，CLDN18.2在HER2阴性胃癌患者中是一个很有研究前景的靶点，相关药物在多项临床研究中观察到令人振奋的研究结果，CLDN18.2靶向药物未来可期，希望相关药物可以早日上市，使得患者尽快获益。
参考文献：
[1] Bang YJ, et al. Lancet. 2010;376(9742):687–697.
[2] Peng Z, et al. Cancer Commun (Lond). 2021;41(11):1173-1182.
[3] Janjigian YY, et al. Nature. 2021;600(7890):727-730.
[4] Gong J, et al. ESMO 2022 1210P.
[5] Wilke H, et al. Lancet Oncol. 2014;15(11):1224-1235.
[6] Shitara K, et al.Lancet Oncol. 2018 ;19(11):1437-1448.
[7] Ann Oncol. 2022;33(suppl 4):S370.
[8] Shitara K, et al. Nature. 2022;603(7903):942-948.
[9] Xu. ESMO 2021. Abstr LBA53.
[10] Kang YK, et al. Lancet. 2017;390(10111):2461-2471.
[11] The Cancer Genome Atlas Network. Nature. 2014; 513:202-209.
[12] Chao J, et al. JAMA Oncol. 2021;7(6):895-902.
[13] Ann Oncol. 2019; 30(suppl_5):v475-v532.
[14] Ooki A, et al. Gastric Cancer 2021;24(6):1169-83.
[15] Catenacci DV et. 2021 ASCO, No.4010.
[16] Pellino A,et al. J Pers Med (Epub) 10-26-2021.
[17] Sahin U, et al. Ann Oncol. 2021;32(5):609-619.
[18] Shen et al, ESMO 2022, Abstract#3520.
[19] Lee, H.E, et al. Br. J. Cancer 2012, 107, 325–333.
[20] Jeeyun Lee, et al. Cancer Discov. 2019;9(10):1388-1405.
[21] Klempner et al., 2022 ESMO Abstract 1835.
[22] Thanapprapasr D, et al. Mol Cancer Ther. 2015;14(6):1466-1475.
[23] Doi T, et al. Target Oncol. 2019;14(1):57-65.
[24] Bardia A, et al. Ann Oncol. 2021;32(6):746-756.
[25] Yang B, et al. J of Experimental & Clin Cancer Research. 2019;38:138.
[26] Sung H, et al. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249.
[27] Wang H.et al. Mol Clin Oncol.2018;9(4):423-431.
[28] Annals of Oncology, 2018, 29(suppl_8).
[29] Pellino A, et al. J Pers Med. 2021;11(11):1095.
[30] Zhang WH, et al. Front Oncol. 2020 ;10:1214.
[31] Shu Y, et al. Nat Commun. 2018 ;9(1):2447.
[32] Jia K, et al. BMC Med. 2022 ;20(1):223.
[33] Sanada Y, et al. J Pathol. 2006 ;208(5):633-642.
[34] Sahin U, et al. Ann Oncol. 2021 ;32(5):609-619.
[35] ESMO 2022,Abstract#3520.
[36] Shen et al, ASCO 2022, Abstract#4017.
*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点
