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探析几类特殊的重度AD患者的治疗。
特应性皮炎（AD）是一种常见的慢性、复发性、炎症性皮肤病。患者往往有剧烈瘙痒，严重影响生活质量。根据患者的病情严重程度，选择不同药物的阶梯治疗模式已被大家所认可。轻度患者大多有较好的疗效，而部分中重度患者的治疗效果不理想。近年来出现的生物制剂和小分子药物给AD患者治疗提供了更好、更多的选择。然而，部分特殊的重度AD患者的治疗仍有较大的挑战性，如在婴幼儿、老年、妊娠等特殊年龄或者生理状态，以及肿瘤和感染等病理情况下，重度AD的治疗方法的选择需要医患双方沟通并慎重选择。
1 婴幼儿
婴幼儿AD患病率高，大部分病情较轻。多用保湿霜和外用糖皮质激素（TCS）可以取得很好的治疗效果。由于患儿家属惧怕激素副作用等原因，患儿未得到积极有效的治疗，可能使得病情加重，出现中度甚至重度AD。目前国内的TCS制剂大部分说明书都没有明确婴幼儿是否适合使用。在国内，外用钙调磷酸酶抑制剂（TCI）和克立硼罗软膏的说明书均明确可以用于2岁及以上儿童AD的治疗[1-3]。在有些国家，吡美莫司乳膏或克立硼罗软膏被批准用于3月龄及以上婴幼儿轻中度AD的治疗[4,5]。有专家认为，早期正确使用非激素抗炎药可以减少患儿重度AD的发生。对于传统治疗无效的中重度AD，度普利尤单抗是一个比较好的选择。
2 老年人
在国外一项纳入约2万AD患者的调查中，发现年龄大于65岁的比例为近10%[6]。老年人由于可能存在多种慢性疾病、潜在的感染或肿瘤的风险较高以及可能已应用多种药物等原因，传统的治疗重度AD的药物（如系统用糖皮质激素、环孢素、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、硫唑嘌呤等）应用有一定的限制。近年来的新药JAK抑制剂对重度AD疗效较好，由于上市时间不长，长期的安全性还有待于证实，医患对于其黑框警告都有一定的顾虑。紫外线光疗疗效较好且副作用较小，但因为需要经常前往医院治疗。对于老年人，尤其是行动不便的老年人来说，这不是一个优先选择的治疗方法。在真实世界研究中，生物制剂度普利尤单抗用于重度老年AD的治疗较为安全，长达52周的研究也证实其疗效（图1）与安全性，老年AD患者使用度普利尤单抗的疗效（以EASI评分为标准）与年轻人相似[7]。
图1：治疗52周期间，EASI、DLQI、S-NRS、P-NRS评分变化情况
***：p < 0.0001；ns：无统计学意义
3 孕妇
AD是妊娠期最常见皮肤病之一，大约占全部皮肤疾病的50%，常在孕期3-9月时加重[8]。妊娠期更容易罹患AD的主要原因为Th2漂移、心理和生理的压力增大以及不愿意用药治疗等。妊娠期AD可明显影响母亲的生活质量、使其产生焦虑等情绪改变。母亲患有AD，后代出现新生儿败血症、金葡菌感染、疱疹性湿疹、AD的风险升高。妊娠期AD经充分的保湿治疗无效，可予以加用TCS或者TCI，病情严重也可以采用紫外线光疗。上述传统治疗无效，则考虑系统治疗，如环孢素、系统用糖皮质激素。如果妊娠前已用硫唑嘌呤，可以继续使用但剂量减半（图2）[8]。近年来，多个病例报道妊娠期重度AD应用度普利尤单抗治疗，疗效良好，未发现对胎儿的副作用。世界卫生组织的个例安全性报告数据库（VigiBase），收录了全球范围内的37848例度普利尤单抗相关的药物不良反应报告，仅有36例发生于妊娠期、产褥期和围产期，研究发现药物不良反应与度普利尤单抗没有相关性，研究结论认为妊娠期应用度普利尤单抗似乎是较为安全的[9]。
图2：妊娠期AD的治疗决策路径
4 合并肿瘤患者
传统的重度AD治疗药物（如环孢素、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、硫唑嘌呤等）均为免疫抑制剂，对多种免疫细胞有抑制作用，理论上有一定的诱发肿瘤发病或加重肿瘤病情的风险。度普利尤单抗治疗AD的主要机制为抑制IL-4和IL-13的信号转导，从而抑制在AD发病中发挥重要作用的2型炎症反应，与抗肿瘤免疫通路无关，因此对于机体的肿瘤免疫反应可能没有影响。有文献报道度普利尤单抗用于合并肿瘤的重度AD患者的治疗[10-12]。然而对于误诊为AD的皮肤淋巴瘤，有文献报道度普利尤单抗的使用可能会加速皮肤淋巴瘤的进展，甚至出现死亡[13]。因此对于老年性AD，尤其是表现不典型者，应排除皮肤淋巴瘤，再考虑开始应用度普利尤单抗治疗[13]。
5 合并感染患者
报道合并病毒性肝炎的重度AD患者治疗的相关文献很少，有文献报道了低剂量的环孢素用于合并丙肝或者乙肝的AD患者的治疗，也有数例合并乙肝的重度AD患者应用度普利尤单抗治疗，上述治疗均对AD有较好的疗效且没有影响病毒性肝炎病情[14-16]。对于合并HIV或者COVID-19的重度AD，用传统免疫抑制剂治疗的文献很少，而有较多临床病例报道用度普利尤单抗治疗。有研究采用度普利尤单抗治疗合并HIV的重度AD并随访27月，皮疹持续消退，生活质量提高，血清IgE水平下降至正常，HIV感染病情稳定[17]。在一项纳入442例合并COVID-19的AD患者的研究中，用度普利尤单抗治疗的患者的住院风险，比其他外用药治疗的患者更低，也比系统用糖皮质激素与环孢素治疗的患者低（无统计学意义）（图3）[18]。
图3：与接受度普利尤单抗治疗的AD患者相比，接受外用药或单一传统系统治疗的AD患者因COVID-19的住院风险
6 其他
Cataldo Patruno等在一项52周的回顾性研究中比较了度普利尤单抗治疗合并癌症、重度肾衰竭、病毒性肝炎、神经系统疾病、HIV感染和移植的AD患者与普通AD患者的疗效和安全性，发现其接受度普利尤单抗治疗的疗效和安全性，与普通AD患者没有明显区别[19]。一篇综述表明，伴有病毒性或非病毒性肝炎、肾衰、恶性肿瘤和HIV感染合并症以及老年AD患者的众多系统治疗中，度普利尤单抗均为一线治疗[20]。
总之，重度AD尤其是合并特殊情况的AD的治疗是比较困难的。从目前的研究看，无论是在儿童、老年、妊娠等特殊年龄或者生理状态，还是肿瘤和感染等病理情况下，度普利尤单抗都是一种具有较高疗效且较少副作用的治疗方法，为我们在复杂情况下的AD治疗提供了一个很好的治疗手段。
专家简介
刘苏俊 教授
杭州市第三人民医院副主任医师、医学博士
中国康复医学会皮肤病康复专业委员会儿童皮肤病学组委员
浙江省医学会皮肤病学分会儿童学组委员
浙江省医学会变态反应分会皮肤病学组委员
浙江省医学会科研管理学分会临床学组委员
参考文献：
[1]吡美莫司乳膏说明书. 修改日期：2017年01月16日.
[2]他克莫司软膏说明书. 核准日期：2019年12月30日.
[3]克立硼罗软膏说明书. 修改日期：2021年09月18日.
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[19]Patruno C, et al. J Dermatolog Treat. 2022: 1-6.
[20]Drucker AM, et al. Dermatitis. 2022; 33(3): 200-206.
[4M编号：MAT-CN-2225600；审批时间：2022年10月]
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