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探析几类特殊的重度AD患者的治疗。
特应性皮炎(AD)是一种常见的慢性、复发性、炎症性皮肤病。患者往往有剧烈瘙痒,严重影响生活质量。根据患者的病情严重程度,选择不同药物的阶梯治疗模式已被大家所认可。轻度患者大多有较好的疗效,而部分中重度患者的治疗效果不理想。近年来出现的生物制剂和小分子药物给AD患者治疗提供了更好、更多的选择。然而,部分特殊的重度AD患者的治疗仍有较大的挑战性,如在婴幼儿、老年、妊娠等特殊年龄或者生理状态,以及肿瘤和感染等病理情况下,重度AD的治疗方法的选择需要医患双方沟通并慎重选择。
1 婴幼儿
婴幼儿AD患病率高,大部分病情较轻。多用保湿霜和外用糖皮质激素(TCS)可以取得很好的治疗效果。由于患儿家属惧怕激素副作用等原因,患儿未得到积极有效的治疗,可能使得病情加重,出现中度甚至重度AD。目前国内的TCS制剂大部分说明书都没有明确婴幼儿是否适合使用。在国内,外用钙调磷酸酶抑制剂(TCI)和克立硼罗软膏的说明书均明确可以用于2岁及以上儿童AD的治疗[1-3]。在有些国家,吡美莫司乳膏或克立硼罗软膏被批准用于3月龄及以上婴幼儿轻中度AD的治疗[4,5]。有专家认为,早期正确使用非激素抗炎药可以减少患儿重度AD的发生。对于传统治疗无效的中重度AD,度普利尤单抗是一个比较好的选择。
2 老年人
在国外一项纳入约2万AD患者的调查中,发现年龄大于65岁的比例为近10%[6]。老年人由于可能存在多种慢性疾病、潜在的感染或肿瘤的风险较高以及可能已应用多种药物等原因,传统的治疗重度AD的药物(如系统用糖皮质激素、环孢素、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、硫唑嘌呤等)应用有一定的限制。近年来的新药JAK抑制剂对重度AD疗效较好,由于上市时间不长,长期的安全性还有待于证实,医患对于其黑框警告都有一定的顾虑。紫外线光疗疗效较好且副作用较小,但因为需要经常前往医院治疗。对于老年人,尤其是行动不便的老年人来说,这不是一个优先选择的治疗方法。在真实世界研究中,生物制剂度普利尤单抗用于重度老年AD的治疗较为安全,长达52周的研究也证实其疗效(图1)与安全性,老年AD患者使用度普利尤单抗的疗效(以EASI评分为标准)与年轻人相似[7]。

图1:治疗52周期间,EASI、DLQI、S-NRS、P-NRS评分变化情况
***:p < 0.0001;ns:无统计学意义
3 孕妇
AD是妊娠期最常见皮肤病之一,大约占全部皮肤疾病的50%,常在孕期3-9月时加重[8]。妊娠期更容易罹患AD的主要原因为Th2漂移、心理和生理的压力增大以及不愿意用药治疗等。妊娠期AD可明显影响母亲的生活质量、使其产生焦虑等情绪改变。母亲患有AD,后代出现新生儿败血症、金葡菌感染、疱疹性湿疹、AD的风险升高。妊娠期AD经充分的保湿治疗无效,可予以加用TCS或者TCI,病情严重也可以采用紫外线光疗。上述传统治疗无效,则考虑系统治疗,如环孢素、系统用糖皮质激素。如果妊娠前已用硫唑嘌呤,可以继续使用但剂量减半(图2)[8]。近年来,多个病例报道妊娠期重度AD应用度普利尤单抗治疗,疗效良好,未发现对胎儿的副作用。世界卫生组织的个例安全性报告数据库(VigiBase),收录了全球范围内的37848例度普利尤单抗相关的药物不良反应报告,仅有36例发生于妊娠期、产褥期和围产期,研究发现药物不良反应与度普利尤单抗没有相关性,研究结论认为妊娠期应用度普利尤单抗似乎是较为安全的[9]。

图2:妊娠期AD的治疗决策路径
4 合并肿瘤患者
传统的重度AD治疗药物(如环孢素、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、硫唑嘌呤等)均为免疫抑制剂,对多种免疫细胞有抑制作用,理论上有一定的诱发肿瘤发病或加重肿瘤病情的风险。度普利尤单抗治疗AD的主要机制为抑制IL-4和IL-13的信号转导,从而抑制在AD发病中发挥重要作用的2型炎症反应,与抗肿瘤免疫通路无关,因此对于机体的肿瘤免疫反应可能没有影响。有文献报道度普利尤单抗用于合并肿瘤的重度AD患者的治疗[10-12]。然而对于误诊为AD的皮肤淋巴瘤,有文献报道度普利尤单抗的使用可能会加速皮肤淋巴瘤的进展,甚至出现死亡[13]。因此对于老年性AD,尤其是表现不典型者,应排除皮肤淋巴瘤,再考虑开始应用度普利尤单抗治疗[13]。
5 合并感染患者
报道合并病毒性肝炎的重度AD患者治疗的相关文献很少,有文献报道了低剂量的环孢素用于合并丙肝或者乙肝的AD患者的治疗,也有数例合并乙肝的重度AD患者应用度普利尤单抗治疗,上述治疗均对AD有较好的疗效且没有影响病毒性肝炎病情[14-16]。对于合并HIV或者COVID-19的重度AD,用传统免疫抑制剂治疗的文献很少,而有较多临床病例报道用度普利尤单抗治疗。有研究采用度普利尤单抗治疗合并HIV的重度AD并随访27月,皮疹持续消退,生活质量提高,血清IgE水平下降至正常,HIV感染病情稳定[17]。在一项纳入442例合并COVID-19的AD患者的研究中,用度普利尤单抗治疗的患者的住院风险,比其他外用药治疗的患者更低,也比系统用糖皮质激素与环孢素治疗的患者低(无统计学意义)(图3)[18]。

图3:与接受度普利尤单抗治疗的AD患者相比,接受外用药或单一传统系统治疗的AD患者因COVID-19的住院风险
6 其他
Cataldo Patruno等在一项52周的回顾性研究中比较了度普利尤单抗治疗合并癌症、重度肾衰竭、病毒性肝炎、神经系统疾病、HIV感染和移植的AD患者与普通AD患者的疗效和安全性,发现其接受度普利尤单抗治疗的疗效和安全性,与普通AD患者没有明显区别[19]。一篇综述表明,伴有病毒性或非病毒性肝炎、肾衰、恶性肿瘤和HIV感染合并症以及老年AD患者的众多系统治疗中,度普利尤单抗均为一线治疗[20]。
总之,重度AD尤其是合并特殊情况的AD的治疗是比较困难的。从目前的研究看,无论是在儿童、老年、妊娠等特殊年龄或者生理状态,还是肿瘤和感染等病理情况下,度普利尤单抗都是一种具有较高疗效且较少副作用的治疗方法,为我们在复杂情况下的AD治疗提供了一个很好的治疗手段。
专家简介

刘苏俊 教授
杭州市第三人民医院副主任医师、医学博士
中国康复医学会皮肤病康复专业委员会儿童皮肤病学组委员
浙江省医学会皮肤病学分会儿童学组委员
浙江省医学会变态反应分会皮肤病学组委员
浙江省医学会科研管理学分会临床学组委员
参考文献:
[1]吡美莫司乳膏说明书. 修改日期:2017年01月16日.
[2]他克莫司软膏说明书. 核准日期:2019年12月30日.
[3]克立硼罗软膏说明书. 修改日期:2021年09月18日.
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[20]Drucker AM, et al. Dermatitis. 2022; 33(3): 200-206.
[4M编号:MAT-CN-2225600;审批时间:2022年10月]
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