photo by tare
合并糖尿病的冠状动脉旁路移植患者术后
应用低剂量替格瑞洛的1年临床观察
Clinical observation of low dose ticagrelor in coronary artery bypass grafting patients combined with diabetes
潘砚鹏 陈刚 刘旭
作者单位：450016 郑州市第七人民医院 郑州市心血管病医院 南方医科大学附属河南心血管病医院心血管外科
通信作者：潘砚鹏，电子信箱：[email protected]
zhai
摘
yao
要
目的
通过观察合并糖尿病的冠状动脉旁路移植(CABG)患者术后应用低剂量替格瑞洛1年的临床结果，为优化抗血小板治疗提供理论依据。
方法
连续纳入2018年1月至2019年12月郑州市第七人民医院235例合并糖尿病的CABG患者，术后口服替格瑞洛60 mg 2次/d联合阿司匹林100 mg/d双联抗血小板治疗。主要研究终点为主要不良心脑血管事件(MACCE)的发生率，包括心肌梗死、脑卒中/短暂性脑缺血发作和心原性死亡；主要安全终点为严重出血，次要安全终点为次要或轻微出血。
结果
平均随访时间(14.0±1.5)个月，16例(6.8%)患者发生MACCE，其中心原性死亡3例(1.3%)，心肌梗死7例(3.0%)，脑卒中/短暂性脑缺血发作6例(2.6%)。主要安全终点：未出现严重出血，次要出血12例(5.1%)，轻微出血37例(15.7%)。22例(9.4%)出现药物相关呼吸困难，4例(1.7%)因呼吸困难导致停药。
结论
合并糖尿病的CABG患者术后应用低剂量替格瑞洛联合阿司匹林双联抗血小板治疗显示出良好的安全性和耐受性。
01 研究设计
本研究为真实世界前瞻性研究。连续纳入2018年1月至2019年12月在郑州市第七人民医院治疗的合并糖尿病的CABG患者，术后口服替格瑞洛60 mg 2次/d联合阿司匹林100 mg/d双联抗血小板治疗，其他治疗还包括β受体阻滞剂、他汀类、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等。
02 病例纳入与排除标准
纳入标准：(1)年龄18~80岁；(2)冠状动脉单支或多支病变行CABG术；(3)合并需要药物治疗的糖尿病；(4)签署知情同意书。
排除标准：(1)同期行其他心脏手术或急诊CABG者；(2)术后因合并症需服用其他抗凝或抗栓药物；(3)严重出血倾向；(4)严重脏器功能不全或免疫功能缺陷；(5)应用CYP3A中重度抑制剂；(6)依从性差、妊娠或哺乳期妇女。
本研究已通过郑州市第七人民医院伦理委员会批准(伦理批号：IEC-C-007-A09-V1.0)，所有患者均签署知情同意书。
03 随访终点
主要终点为主要不良心脑血管事件(major adverse cardiac and cerebrovascular events，MACCE)的发生率，包括心肌梗死、脑卒中/短暂性脑缺血发作和心原性死亡；主要安全终点为严重出血，次要安全终点为次要或轻微出血。
心肌梗死遵循Thygesen等[4]制定的通用心肌梗死定义。脑卒中定义为由于中枢神经系统血管原因引起的急性神经功能障碍，并通过影像学(CT/MR)明确诊断。短暂性脑缺血发作是由于局灶性脑缺血、脊髓缺血或视网膜缺血引起的暂时性神经功能障碍，无急性脑梗死[5]。心原性死亡包括心脏骤停，常伴有提示心肌缺血的症状，并伴有新的ST段抬高或新发左束支传导阻滞，和(或)冠状动脉造影和(或)尸检显示血栓[5]。严重出血定义为颅内出血，或明显出血血红蛋白降低大于50 g/L，或致死性出血(直接导致7 d内死亡的出血事件)。次要出血为不需要处理的可观察到的出血，血红蛋白下降30~50 g/L，轻微出血为不符合严重和次要标准的明显出血事件[6]。
通过门诊、电话、信件方式进行随访，全部患者术后均得到随访，平均随访(14.0±1.5)个月。
04 统计学描述
应用SPSS 20.0软件进行数据处理。正态分布的计量资料用M±SD表示，计数资料用百分构成比表示。
01 患者术前基本情况
235例合并糖尿病的CABG患者纳入本研究，临床特点和用药情况如表1所示，年龄32~78岁，平均(54.3±5.8)岁，女性82例(34.9%)，平均左室射血分数52.3%±6.2%。患者随访期间接受其他CABG术后二级预防药物情况：阿司匹林100%、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂62.6%、β受体阻滞剂75.3%和他汀类药物97.0%。
表1 合并糖尿病的CABG患者术前基线数据和术后随访期间其他二级预防用药情况
02 研究终点情况
平均随访(14.0±1.5)个月，16例(6.8%)发生MACCE事件，其中心原性死亡3例(1.3%)，7例(3.0%)出现新的心肌梗死，6例(2.6%)脑卒中/短暂性脑缺血发作。主要安全终点：无严重出血发生；次要出血12例(5.1%)，轻微出血37例(15.7%)。22例(9.4%)患者出现药物相关呼吸困难，4例(1.7%)因呼吸困难导致停药，见表2。
表2 研究终点情况[例(%)]
注：MACCE：主要不良心脑血管事件
讨 论
CABG术后桥血管1年的闭塞率约10%~20%[7]，二次CABG患者中，80%为桥血管闭塞所致[8]。其原因为血栓形成、继发桥血管内皮增生，因此，有效的抗血小板治疗可在一定程度上提高桥血管通畅率。目前临床上对CABG术后患者采取的双联抗血小板策略为阿司匹林+氯吡格雷/替格瑞洛，而糖尿病患者对氯吡格雷反应受损，即使增加氯吡格雷用量，术后不良事件发生率仍较高[9]。因此，对于合并糖尿病的CABG患者，更倾向于应用阿司匹林+替格瑞洛双联抗血小板方案[10]。与氯吡格雷相比，替格瑞洛可以更快、更强且更一致地抑制血小板功能[11]。PLATO-CABG亚组研究显示，阿司匹林+替格瑞洛较阿司匹林+氯吡格雷显著降低CABG术后全因死亡和心血管死亡风险[12]；一项针对国人的DACAB研究显示，替格瑞洛90 mg 2次/d联合阿司匹林的双联抗血小板方案可显著改善ACS患者CABG术后1年的大隐静脉桥血管通畅率[1]。
与高加索人群相比，常规剂量替格瑞洛90 mg 2次/d在亚洲人群中的出血、呼吸困难等不良反应的发生率更高[13-15]。文献报道0.9%的患者因此停药[16]，而在一项真实世界研究中该比例高达11.6%[17]。PLATO研究也显示，替格瑞洛呼吸困难的发生率增加[18]。PEGASUS-TIMI 54[17]是一项双盲多中心临床试验，随机抽取21 162例既往有心肌梗死病史的患者接受替格瑞洛90 mg 2次/d、60 mg 2次/d或安慰剂治疗，两种不同剂量的替格瑞洛组MACCE发生率较安慰剂组均显著降低(替格瑞洛90 mg组：HR＝0.85，95%CI：0.75~0.96，P＝0.008；替格瑞洛60 mg组：HR＝0.84，95%CI：0.74~0.95，P＝0.004)，且低剂量替格瑞洛组显示出更好的风险/效益比。与高加索人群相比，亚洲人群替格瑞洛的生物利用度明显增高[3]。因此，能否在获得满意的血小板抑制效果的前提下，通过降低替格瑞洛的服用剂量以减少不良反应发生成为近些年国内临床研究的热点[19-21]。Li等[3]通过对中国健康人群服用低剂量(45 mg 2次/d)或常规剂量(90 mg 2次/d)替格瑞洛的研究显示，两组患者可获得同样的抗血小板效应，且出血、呼吸困难等不良反应在低剂量组发生率更低。Hiasa等[22]报道，对于经皮冠状动脉介入术或急性冠状动脉综合征大于3个月的亚裔患者，服用替格瑞洛45 mg 2次/d，其血小板聚集抑制率稍低于90 mg 2次/d剂量组，但仍高于氯吡格雷组。
在本研究中，对于合并糖尿病的CABG患者，术后采用阿司匹林100 mg/d联合替格瑞洛60 mg 2次/d口服双联抗血小板治疗，术后随访1年显示其MACCE发生率为6.8%，其中心原性死亡1.3%，新发心肌梗死3.0%，脑卒中/短暂性脑缺血发作2.6%。与DACAB研究[1]中MACCE发生率相似。
主要安全终点方面，次要和轻微出血共49例，无严重出血出现，提示对于合并糖尿病的CABG患者，替格瑞洛60 mg 2次/d具有良好的安全性。既往有报道替格瑞洛在减少缺血事件发生方面的优势可能会因为出血事件的增多而消失[23]。但我们的研究显示，严重出血事件在真实世界研究中极少发生。大禹研究[24]也显示，中国人群替格瑞洛的大出血发生率低，1年内主要出血事件发生率1.3%，低于PLATO研究。
在本组235例患者中，22例出现药物相关呼吸困难，发生率9.4%，略低于PLATO研究(14.5%)与PEGASUS-TIMI 54(15.84%)，其中4例(1.7%)因严重呼吸困难导致停药。呼吸困难是替格瑞洛最常见的不良反应[25]，呈现剂量依赖性[26]，且目前临床上缺乏其相关拮抗剂。腺苷抑制剂茶碱应用于替格瑞洛导致的呼吸困难尚缺乏临床有效证据[27]；TROCADERO试验[28]旨在研究咖啡因能否在不影响替格瑞洛抗血小板聚集的情况下缓解替格瑞洛引起的呼吸困难，但尚未得出明确结论。目前，临床仍缺乏有效且成熟的方法来治疗替格瑞洛引起的呼吸困难。
本研究局限性：描述性研究的设计限制了我们的结论，样本来自单中心且样本量较少；描述性研究在资料的收集和解释等方面可能存在一定的偏倚。不过在真实世界研究中，合并糖尿病的CABG患者术后应用低剂量替格瑞洛联合阿司匹林双联抗血小板显示出了良好的安全性和耐受性，严重不良反应导致的停药比例为1.7%，随访期间无严重出血事件发生。但还需要多中心、大样本的随机对照研究及长期的随访来进一步观察其临床有效性。
参考文献
本文来源
潘砚鹏, 陈刚, 刘旭. 合并糖尿病的冠状动脉旁路移植患者术后应用低剂量替格瑞洛的1年临床观察[J]. 中国心血管杂志, 2022, 27(3): 269-272. DOI: 10.3969/j.issn.1007-5410.2022.03.013.
