前言
几十年来肿瘤治疗发生巨大更迭与创新发展，驱动基因的发现无疑是该领域的一道重要“分水岭”。靶向药物的问世开启了肺癌精准治疗时代的大门，从“盲目轰炸”到“精准打击”，我国肺癌患者平均中位生存期获得大幅提升。非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，约占肺癌的85%，其中间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变的检出率约为3%-7%。针对这一突变，目前已有多种ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）获批上市，患者的治疗结局逐渐向兼顾疗效与安全性的目标靠拢，推动患者整体治疗价值的提升1-2。
2022年3月22日，我国药品监督管理局批准新一代ALK-TKI布格替尼用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的任意线治疗，为国内广大患者带来了更多希望。对此，医脉通特邀浙江大学附属一院周建英教授，解读ALTA-1L研究数据，分享ALK未满足需求的应对之策，以及如何提升一线患者的整体治疗价值。
专家简介
周建英教授
浙江大学附属一院呼吸与危重症医学科名誉主任
肺部疾病诊疗中心主任
全国首批呼吸专科医师培训基地主任
中华医学会呼吸病分会全国常委
中国医师协会呼吸医师分会常委
中国医促会胸部肿瘤分会副主委
浙江省医师协会呼吸医师分会会长
浙江省医学会呼吸病分会前任主任委员
强效护脑，更优生存，提高患者整体治疗价值
周教授介绍，纵观近年来靶向治疗的研究进展，ALK阳性NSCLC领域可谓“百花齐放”，给患者提供了一线多种的治疗选择，实现长生存获益的同时，仍存在一些未被满足的需求，特别是脑转移和生活质量问题3：
脑转移高发，贯穿患者整个病程，导致患者预后差；且脑转移加剧生活质量恶化。
现有一线治疗方案单一，如放疗虽可缓解脑转移患者的神经系统症状，无法有效延长OS，可能降低生活质量和损伤认知；一代ALK TKI获益虽有提升，但提升有限，进展仍以颅内进展为主。
周教授指出，布格替尼的上市，为这类患者提供了新的选择，整体人群中位PFS突破30个月大关，降低疾病进展或死亡风险达57%；同时聚焦脑转移和生活质量难题，提升患者整体治疗价值4。
卓越颅内疗效——脑转患者4年OS率高达71%，降低疾病进展或死亡风险达75%
针对脑转移难题，周教授指出，根据ALTA-1L研究结果，布格替尼治疗脑转移患者具有突破性疗效：
中位PFS达到24个月，对照组5.6个月，HR值0.25（p＜0.0001），这意味着疾病进展或死亡风险降低了75%。
布格替尼是目前唯一提供脑转移OS率获益的ALK TKI，4年OS率达71%，这意味着帮助近3/4的脑转移患者实现4年（以上）的长生存4。真正实现ALK阳性脑转移患者慢病化。
周教授总结，ALTA-1L研究表明，无论是整体人群还是脑转移患者，布格替尼均可以提供显著的长生存获益。
更优生存质量——布格替尼是首个实现生存与生活质量显著提升的ALK TKI，提升患者整体治疗价值
患者的整体治疗价值的提升，除了长生存获益，还离不开安全性和生活质量的改善。
周教授介绍，布格替尼提供显著长生存获益的同时，还兼顾良好安全性4-5。ALTA-1L显示，布格替尼整体安全性良好，不良反应多为1~2级，可控可耐受；3级及以上的不良反应主要为血液或生化指标提升，无症状表现。
周教授补充道，由于ALTA-1L研究设计了剂量导入期，肺部相关不良事件的发生率显著降低，ALTA-1L研究显示，布格替尼组早发性肺事件发生率为3%（ALK TKI整体是2%），发生率不高且可通过剂量调整或对症治疗进行管理。
同时，布格替尼作为目前*首个实现长生存与生活质量同时显著获益的ALK-TKI，显著改善了多个维度的至恶化时间，特别是临床关注的颅内功能如认知功能、情感功能等也有一定的临床获益4-5。
匠心精神，布格替尼精准结构带来广大临床获益
卓越的数据离不开机制的特色，结构决定性能。布格替尼从分子结构出发，聚焦颅内症状控制6。
通过在分子结构中加入DMPO（二甲基氧化磷）结构，提高布格替尼对ALK的选择性和药物活性；
亲水基团（弱碱性增溶基团）的引入，提高了布格替尼的水溶性，改善水溶性和脂溶性的平衡，使布格替尼兼具高溶解性和高渗透性，有利于布格替尼更好的穿透血脑屏障，实现颅内药物浓度的积累，既可以有效改善颅内症状，同时不会引起明显颅内不良事件。
ALTA-1L研究也证实独特的结构确实转化成了显著的临床获益——强效护脑，持久获益，更优生存。提升一线患者整体治疗价值，布格替尼也已被《NCCN肿瘤学临床实践指南》列为一线优选用药7。
未来已来！精准治疗理念深化，肺癌“慢病化”时代终将到来
《健康中国 2030》的愿景之一便是要推进重大疾病的精准治疗和慢病管理。作为中华医学会呼吸分会肺癌学组副组长，周教授表示，肿瘤精准医学的发展日新月异，新药研究数据层出不穷。为了使更多患者获益，相关部门加快了新药上市及适应证扩大的审批进度。目前，肿瘤研究逐渐“摆脱”化疗，大踏步进入靶向和免疫治疗时代。其中，在肺癌精确诊断和精准治疗方面，NGS基因检测技术为临床筛选靶向敏感人群、免疫获益人群和分析追踪耐药机制提供了新的手段和依据，结合TKI为肺癌罕见靶点的患者提供精准治疗，助力肺癌慢病化。对此，聚焦未满足需求，重点击破，是提高患者整体治疗价值的重点。此外，肿瘤科医师也需要不断学习最新进展，这样才能跟上医学发展的脚步，在临床实践中更科学、更规范、更精准地用药。
随着科技的进步、医学的发展，肺癌患者的治疗选择会越来越多，肺癌治疗将逐渐趋向于精准化、个体化诊疗，我们有理由相信，不久的将来肺癌将成为可控制的“慢性病”。
参考文献：
1. 中国临床肿瘤学会工作委员会. 中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞癌诊疗指南2021[M]. 人民卫生出版社,2021:107-110.
2. 张绪超,陆舜,张力等. 中国间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性非小细胞肺癌诊疗指南[J].中华病理学杂志. 2015,44(10):696-703.
3. 中国医师协会肿瘤医师分会.肺癌脑转移中国治疗指南（2021年版）. 中华肿瘤杂志.2021.43(3):269-281.
4. Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, et al. Brigatinib Versus Crizotinib in ALK Inhibitor-Naive Advanced ALK-Positive NSCLC: Final Results of Phase 3 ALTA-1L Trial[J]. J Thorac Oncol . 2021 Dec;16(12):2091-2108.
5. Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, et al.Brigatinib versus Crizotinib in ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer[J].N Engl J Med . 2018 Nov 22;379(21):2027-2039.
6. Huang WS, Liu S, Zou D,et al. Discovery of Brigatinib (AP26113), a Phosphine Oxide-Containing, Potent, Orally Active Inhibitor of Anaplastic Lymphoma Kinase. J Med Chem. 2016 May 26;59(10):4948-64.
7. NCCN Clinical Practice Guidelines In Oncology: Non⁃Small Cell Lung Cancer (2022 Version 2).
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审批编号：C-APROM/CN/ALUN/0140
审批时间：2022.6
编辑：大圆
排版：Uni
执行：游士
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