研究：针对呼吸道合胞病毒（RSV）的新疫苗引发强烈的免疫反应

2013年，Jason McLellan及其同事确定了RSV F糖蛋白在融合前构象中的分子结构（病毒感染细胞前的形状）。这使他们能够合理地重新设计蛋白质，从而创造出针对RSV的强效新疫苗。图片来源：德克萨斯大学奥斯汀分校

呼吸道合胞病毒（RSV）的实验性疫苗是婴儿感染性疾病死亡的主要原因之一，已经在第1阶段人体临床试验中显示出早期的希望。包括德克萨斯大学奥斯汀分校Jason McLellan在内的一组研究人员今天在“ 科学 ”杂志上报告说，他们的一剂疫苗候选药引起RSV中和抗体的大量增加，持续数月。

人们在生命的各个阶段都会接受RSV，但在年轻人和老年人中这是最危险的。该病毒引起肺炎，细支气管炎和其他下呼吸道疾病。每年有数百万人因RSV而患病，超过10万人死亡，多数是在缺乏现代医疗服务的地区。对于1岁以下的婴儿，RSV在传染病死亡方面仅次于疟疾。

国家过敏和传染病研究中心疫苗研究中心（VRC）的Barney Graham和Peter Kwong，以及前VRC博士后研究员，现任UT Austin副教授的McLellan，率先开发了候选疫苗DS- CAV1。

50多年来，科学家一直试图使用传统方法制造RSV疫苗 - 到目前为止，还没有一种方法有效。相反，McLellan和他的同事采用了一种新方法，称为基于结构的疫苗设计。

已经知道RSV的某一部分，称为F蛋白，触发人体免疫系统产生抗体。但F蛋白是一种形状移位器 - 在它感染细胞之前，它需要一种形状，然后在感染期间，它会转变为第二种形状。如果免疫系统遇到第一种形式的F蛋白的RSV病毒，它会产生有效的抗体。但是如果蛋白质处于第二种形状，则引发的抗体较少，并且它们不是非常有效。使用传统方法生产RSV疫苗通常导致第二种形式的F蛋白和抗体反应差。

这就是基于结构的方法的用武之地。首先，研究人员使用一种称为X射线晶体学的技术来确定第一种形状的F蛋白的原子级结构。接下来，他们重新设计了F蛋白，以消除其形状转换能力，将其锁定在引发最佳抗体的形状中。

人呼吸道合胞病毒（RSV）病毒体（蓝色）的彩色扫描电子显微照片，并用从人肺上皮细胞表面脱落的抗RSV F蛋白/金抗体（黄色）标记。图片来源：NIAID

2013年，他们在小鼠和非人灵长类动物中测试了几种版本的疫苗。这些蛋白质变体引发高水平的中和抗体并保护动物免受RSV感染。

“我们第一次在动物体内测试这些稳定的分子，其反应比以往任何人都要高出10倍，”McLellan说。“那时，我们正在思考，'就是这样。我们已经得到了它。' 那令人兴奋。“

这些疫苗候选物中最有希望的DS-Cav1被选择用于临床评估，随后由VRC制造。

在科学报告的数据来自纳入试验前40名健康成年志愿者，中期分析始于健康临床中心全国学院在2017年。研究人员发现，与一个人在生命早期RSV暴露后自然产生的抗体数量相比，候选疫苗可以使RSV中和抗体增加10倍以上。

结果很有希望，但McLellan小心翼翼地将它们放在一边。

“第一阶段只是问：它是否安全，是否引发了我们希望看到的抗体和反应类型？” 他说。“它还需要经历第2阶段和第3阶段，关注疗效，例如，它是否会降低疾病的严重程度，还是会减少住院治疗？”

许多药物未能通过临床试验完成。但是，如果这个或其他基于他帮助发现的相同F 蛋白结构的话，麦克莱伦说它可能会改变游戏规则。

麦克莱伦说：“如果它运作得相当好，我们可以预防所有死亡人数的70％到80％，那么就想想我们将要保存的所有小婴儿和幼儿。” “世界上没有那么多的疫苗，所以如果我们能够真正参与制造一种可以起作用并拯救生命的疫苗，那将是非常棒的。”