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2025年05月22日 14:31 四川
如果腫瘤細胞是一顆「超級種子」，則腫瘤免疫微環境（Tumor Microenvironment, TME）可理解為腫瘤細胞生長所需要的「特定土壤」。在腫瘤微環境中，淋系免疫細胞及表達在其細胞膜上的免疫檢查點（Immune checkpoint）受到長期和持續關注，其中免疫檢查點PD-1/PD-L1及CTLA-4的發現獲得過2018年諾貝爾生理學-醫學獎，開發免疫檢查點抑製劑（Immune checkpoint blockade, ICB）有望減緩甚至湮滅腫瘤。相較於淋系免疫細胞的研究，髓系免疫細胞的調控功能及其特異免疫檢查點則受到較少的關注。其實在真實世界中，浸潤在腫瘤微環境中的髓系免疫細胞佔比相當可觀且成分複雜，有相當比率的髓系免疫細胞被「教育」為促進腫瘤生長（pro-tumor growth）的免疫抑制型細胞（immune-suppressive Cell）。專註髓系免疫細胞功能及探索新的免疫檢查點能進一步豐富我們對「腫瘤土壤」的理解。
近日，天津醫科大學基礎醫學院蔡志剛教授課題組以獨立課題組身份在Cell Reports期刊發表了題為Myeloid-lineage-specific membrane protein LRRC25 suppresses immunity in solid tumor and is a potential cancer immunotherapy checkpoint target的研究。該研究揭示了富含亮氨酸重複序列家族蛋白25（Leucine-rich repeat containing 25, LRRC25）在腫瘤微環境中具有「助紂為虐」的功能，而通過遺傳方法靶向敲除LRRC25則能恢復腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophage, TAM）的抗腫瘤功能，其具體分子調控機制則部分依賴於NADPH氧化酶（NOX）通路。有意思的是，Cell Reports同期發表了蔡志剛教授課題組背靠背的另一篇關於NOX信號通路缺陷引起的肺部慢性肉芽腫形成分子機制研究。
蔡志剛教授課題組長期聚焦於血液學和免疫學前沿，關注「克隆性造血和免疫調控的關聯」，同時結合分子細胞生物學和遺傳學及計算生物學等手段（干實驗-濕實驗結合）探索髓系免疫在造血和腫瘤免疫中的功能和分子機制。在本論文的前期發現中，蔡志剛教授課題組於2022年報道通過人工智慧和機器學習的方法（Discover Oncology-2022），甄選到4個急性單核髓系白血病相關的分子標誌物：LILRB4, LRRC25, NCF2, RAB31。其中LILRB4是於2018年新近發現的明星免疫檢查點靶標，而另外三個則較為新穎，未被研究者關注，特別是LRRC25，其在腫瘤免疫微環境中的細胞類型表達特異性甚至優於LILRB4，僅在髓系免疫細胞特異表達，而LILRB4還會擴散至淋巴細胞表達。在本研究中，作者構建了LRRC25敲除小鼠（LRRC25-KO），作者首先通過自身炎性突變體Pstpip2-KO（該突變體有肉眼可見的慢性骨髓炎，表現為後爪腫脹和骨消融損壞），在一般炎性環境中證實了LRRC25-WT的確具有「抑制炎性發生和進展」的生理功能。基於此，作者進一步通過皮下荷瘤實驗，在4種腫瘤細胞系的實驗中均觀察到相較於LRRC25-WT，LRRC25-KO的免疫微環境下的腫瘤生長受到抑制，暗示LRRC25自身具有促進腫瘤生長的功能，即前述「助紂為虐」的功能，而干預LRRC25（本研究是基因敲除，環境對比乾淨嚴謹）則進而干預腫瘤的生長。
更重要的是，作者開創性地進行了「分選+再混合」的策略，利用單細胞RNA測序技術（single-cell RNA-seq, scRNA-seq）對LRRC25-WT和LRRC25-KO的免疫微環境 （LRRC25-WT-TME VS. LRRC25-KO-TME）進行了系統和全面的比較分析，課題組在技術上也實現了「乾濕完美結合」。作者注意到，的確在LRRC25-KO-TME中，抑制腫瘤生長的IL1b+TAM比率明顯增高，並得到流式細胞術分析的驗證。同時，得益於單細胞技術和數據的支持，作者還注意到在LRRC25-KO-TME中的T細胞的功能也受到相關影響，T細胞和TAM的通訊也出現改變。為了進一步解析CD8T和TAM在此課題中的作用，作者分別進行了藥物干預，免疫細胞過繼，骨髓細胞移植等等「濕實驗」，論證了LRRC25缺失的TAM並非通過直接作用於腫瘤細胞發揮抗腫瘤作用，而是重編程了TAM自身屬性（天分）從而指導CD8T恢復正常的腫瘤殺傷功能。
天津醫科大學基礎醫學院博士研究生張國榮為論文的第一作者（於2024年暑期答辯）。本研究署名作者還包括蔡志剛教授課題另外三名成員余涵知，劉菁菁，董閣參與了工作。通過致謝方式，該研究得到國內同行鄭州大學張毅教授、復旦大學葉丹教授，山東第一醫科大學劉志強教授和本校胡德慶教授等多位老師協助。
原文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)00402-4?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2211124725004024%3Fshowall%3Dtrue
