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說起來，cGAS-STING通路最近在奇點糕這兒的出鏡率可真不低，屬實對得起它在抗腫瘤免疫應答中至關重要的作用，但在不同類型的細胞中，激活這條通路的影響也不太一樣，比如干預對象是癌細胞時，將通路激活才有利於抗癌，所以前些年才有STING激動劑的研發熱潮。但或許，破解STING激動劑考題的另一種答案早已存在，只是無人知曉呢？
近日，浙江大學丁玲、楊波等研究者在Journal for ImmunoTherapy of Cancer期刊發表的最新論文[1]就顯示，已在血液系統腫瘤治療中大顯身手的BCL-2抑製劑維奈克拉（Venetoclax/ABT-199），也可在實體瘤中有效激活STING信號通路，與現有免疫治療協同增效，原因在於BCL-2抑製劑可影響BCL-2在線粒體膜上與離子通道蛋白VDAC1的結合，製造可將線粒體DNA（mtDNA）釋放進胞質的孔洞，從而激活cGAS-STING通路。
要說研究者們一下子就能想到用維奈克拉，那還真沒有，本次研究的出發點其實是從已獲批的小分子藥物中，篩選可激活STING通路、且葯代動力學特性相對較好的對象，畢竟之前開發熱潮時期的STING激動劑，真叫一個「死的死，傷的傷」，基本都過不了臨床早期研究的考驗，要是不想重蹈覆轍，嘗試走走老葯新用的路子就不錯。
使用ELISA技術在結直腸癌細胞中的篩選結果表明，維奈克拉先是能顯著誘導趨化因子CXCL10、CCL5和IFN-β的分泌，而後進一步檢測顯示，它也使STING、TBK1和IRF3磷酸化水平上調，符合STING通路被激活的表現，且維奈克拉的激活效應在多種人源和小鼠腫瘤細胞中均成立；而在荷瘤小鼠模型中，維奈克拉單獨使用即可抑制腫瘤生長，聯合PD-L1抑製劑更表現出明確的協同增效性，顯著改善了由T細胞主導的抗腫瘤免疫應答。
考慮到維奈克拉的出色「履歷」，它能抑癌的結果其實不出所料，但接下來的機制分析顯示，維奈克拉激活STING通路的原因卻與它已知作用機制，即通過結合併抑制癌細胞內過表達的BCL-2，激活凋亡效應分子BAX/BAK並不相關，癌細胞沒怎麼凋亡不說，把BAX/BAK敲掉也不影響維奈克拉起效，那就得找找別的解釋了。
而在維奈克拉處理後，癌細胞內更顯眼的改變就是細胞質中積聚了大量雙鏈mtDNA，熟悉cGAS-STING通路激活機制的朋友們應該已經想到了，作為細胞質內核酸感受器的cGAS，正是因為感知到這些雙鏈mtDNA，才會激活後續通路來上調抗腫瘤免疫應答。既然被釋放的是mtDNA，更細緻的作用機制就肯定要去線粒體里找。
結合2019年《科學》發表的相關研究成果[2]，研究者們也搞清了前因後果：維奈克拉與BCL-2的結合可能導致其結構改變，使BCL-2在線粒體膜上與離子通道蛋白VDAC1的相互作用被破壞，而這會使VDAC1更易進入「低聚」（oligomerization）狀態，從而在線粒體膜上形成可釋放mtDNA進入細胞質的孔道，因此VDAC1和cGAS雙雙完整存在時，維奈克拉處理才能使mtDNA被釋放，激活cGAS-STING通路上調抗腫瘤免疫應答。
從這項研究來看，維奈克拉之前可能還是被大家「小瞧」了，它的抗癌機制並不限於促凋亡這一招，或許在實體瘤中還有激活STING通路、增強免疫應答的路數，而且還是現成的免疫治療好幫手，至於是不是真能成功，做做臨床研究就知道啦。
參考文獻：
[1]Zhang W, Pan X, Wang L, et al. Selective BCL-2 inhibitor triggers STING-dependent antitumor immunity via inducing mtDNA release[J]. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2025, 13(4): e010889.
[2]Kim J, Gupta R, Blanco L P, et al. VDAC oligomers form mitochondrial pores to release mtDNA fragments and promote lupus-like disease[J]. Science, 2019, 366(6472): 1531-1536.
本文作者丨譚碩
