轉自：葯明康德
十多年前，蘇（Sue）發現她和家裡三個兄弟姐妹都攜帶著一種基因突變，這會讓他們年紀輕輕就無法避免地患上阿爾茨海默病（AD）。如今，她的兩位兄長和一位姐姐都在大約57歲時出現了阿爾茨海默病的癥狀，而她已經61歲了卻仍然安然無恙，蘇覺得這是因為她在13年前參加了一項臨床試驗。
這項名為DIAN-TU的臨床試驗，針對因攜帶特定基因突變而註定罹患早發性阿爾茨海默病的人群進行研究。在癥狀出現前10至15年，研究人員便開始使用預防性療法，旨在推遲癥狀的發生。近日，這項研究的最新結果在The Lancet Neurology上發表。數據顯示，在那些接受治療時間最長的受試者中，出現認知能力下降的風險與外部對照組相比降低了近50%！
阿爾茨海默病是老年人中最常見的神經退行性疾病，全球有數百萬人受累。它剝奪了患者的記憶和自主能力，嚴重影響患者及其家人的生活。這也激發了全球科學家和研究者們加倍努力，不斷尋找和開發新的治療方法。近年來，多款靶向β澱粉樣蛋白的抗體療法獲得監管機構的批准上市，在臨床試驗中，它們延緩了早期AD患者認知和功能衰退的速度。β澱粉樣蛋白（Aβ）沉積是AD患者大腦中的標誌性特徵之一，此前的研究顯示，快速、深度清除大腦中的Aβ沉積與延緩臨床癥狀惡化相關。那麼，如果在患者尚未出現癥狀或癥狀非常輕微的時候就開始使用藥物清除Aβ，是否就可以預防AD癥狀的產生？這正是DIAN-TU研究想要回答的問題。
這項研究招募的受試者均攜帶導致早發性AD的基因突變，在進入臨床試驗時，他們都沒有表現出AD的臨床癥狀或者癥狀非常輕微。根據對他們家族中其它成員發病時間的調查，預計他們還有10-15年才會出現AD的臨床癥狀。在試驗開始時，他們隨機分組，接受不同的抗Aβ抗體、或者安慰劑的治療。隨後，受試者定期接受檢測，評估與阿爾茨海默病相關的生物標誌物變化及其認知狀態。
圖片來源：123RF
這項研究的隨機雙盲、安慰劑對照階段從2012年開始，到2019年結束。試驗結果顯示，由羅氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）公司開發的抗Aβ抗體gantenerumab，降低了受試者大腦中的Aβ水平和與阿爾茨海默病相關的某些生物標誌物的水平。然而，研究人員並沒有發現gantenerumab改善受試者認知能力的證據，因為所有受試者，不管是接受抗體療法還是安慰劑，都還沒有出現認知能力的下降。因此，研究人員決定啟動開放標籤擴展（OLE）試驗，在這一試驗階段，所有的受試者都接受gantenerumab的治療，探索更長時間、更高劑量的gantenerumab治療能否預防或者推遲認知能力的下降。
這項OLE研究結果近日在The Lancet Neurology發表。55名受試者被納入主要分析，他們包含了在雙盲階段就接受gantenerumab治療的受試者，也包括了在OLE研究啟動時才轉為接受gantenerumab治療的受試者，他們此前接受另一種抗Aβ抗體或安慰劑的治療。主要分析結果顯示，接受gantenerumab治療的受試者與外部對照組相比，出現認知能力下降的風險降低了21%，不過沒有達到統計顯著標準。
在接受gantenerumab治療時間最長的受試者中，認知能力下降的風險降低47%（圖片來源：參考資料[2]）
在雙盲階段就開始接受gantenerumab治療的受試者（N=22）中，認知能力下降的風險降低了47%，達到統計顯著標準。這些受試者接受gantenerumab治療的中位時間長達8年。而在OLE開始時才轉為接受gantenerumab治療的受試者中，沒有觀察到gantenerumab治療帶來的認知獲益。研究人員表示，這可能意味著需要長期接受gantenerumab治療才能獲得預防認知能力下降的益處。
業界專家表示，雖然OLE研究部分有著受試者人數較少，沒有安慰劑對照組的缺陷，但是研究結果仍然值得關注。南加州大學阿爾茨海默病療法研究所主任Paul Aisen博士表示，考慮到在散發性AD患者中清除Aβ沉積帶來的益處，這些數據令人鼓舞。他正在領導一項大型臨床試驗，評估在沒有出現癥狀的受試者中使用獲批抗Aβ抗體lecanemab的效果。因為需要長期治療才能觀察到效果，他預計這項研究到2028或2029年才會獲得結果。
另一些專家表示，將接受gantenerumab治療的受試者與外部對照組進行比較可能引入偏倚。因為加入OLE研究的受試者需要先完成隨機雙盲的試驗階段，在隨機雙盲階段因身體原因退出的受試者沒有資格加入。這可能導致進入OLE研究的受試者身體更為健康、癥狀更為輕微。同時，他們也指出這些參加試驗的受試者群體非常寶貴。「繼續對他們進行治療和隨訪，可能為檢驗澱粉樣蛋白解說提供最好的驗證。」斯坦福大學的神經病學教授Michael Greicius說。
讓我們回到文章開頭提到的受試者蘇，自從13年前加入這項臨床試驗，她已經接受過40次核磁共振成像（MRI）檢測，30次正電子發射斷層掃描（PET），十多次腰椎穿刺來收集她的腦脊液。所有檢測顯示，她的大腦和認知能力都很正常。她每天都會做紐約時報上的文字拼寫遊戲，得分一直是最高的那檔。蘇覺得接受藥物治療讓的疾病進展推遲了大概四年。
「我一直覺得，參加臨床試驗是為了幫助科學。」她說，「然而現在，我相信它也幫助了我自己！」
參考資料：
[1] Small study hints anti-amyloid therapy may keep Alzheimer』s symptoms at bay in certain patients. Retrieved March 20, 2025, from https://www.cnn.com/2025/03/19/health/amyloid-lowering-therapy-alzheimers/index.html
[2] Bateman et al., (2025). Safety and efficacy of long-term gantenerumab treatment in dominantly inherited Alzheimer's disease: an open-label extension of the phase 2/3 multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled platform DIAN-TU trial. The Lancet Neurology, DOI: 10.1016/S1474-4422(25)00024-9
[3] Bateman et al., (2023). Two Phase 3 Trials of Gantenerumab in Early Alzheimer』s Disease. The New England Journal of Medicine, DOI: 10.1056/NEJMoa2304430
[4] Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN). Retrieved March 20, 2025, from https://www.alzheimers.gov/clinical-trials/dominantly-inherited-alzheimer-network-dian
[5] Anti-amyloid drug shows signs of preventing Alzheimer』s dementia. Retrieved March 20, 2025, from https://medicine.washu.edu/news/anti-amyloid-drug-shows-signs-of-preventing-alzheimers-dementia/
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（轉自：葯明康德）
