Nature | 突破性進展：AlphaFold3引領結構生物學進入新時代

引言

在當前的科技浪潮中，人工智慧（Artificial Intelligence, AI）正以前所未有的速度和規模滲透到人類生活的方方面面。特別是在生命科學和醫學領域，AI的應用正逐步揭開生命奧秘的層層面紗，為人類健康帶來革命性的變革。2024年5月8日，谷歌DeepMind公司宣布了其蛋白質結構預測工具AlphaFold的又一次重大升級——AlphaFold3的誕生，這一消息在科學界引起了巨大的轟動。AlphaFold3的問世，不僅僅是技術上的一次飛躍，更是對藥物發現領域的巨大推動。它能夠預測蛋白質與其他分子如DNA、RNA等的相互作用結構，這對於理解生命過程中的複雜機制、設計新葯以及治療疾病具有重要意義。AlphaFold3的發布，預示著AI在生物學研究中的應用將更加廣泛和深入，它將幫助科學家們以前所未有的速度和精度探索生命的微觀世界。然而，AlphaFold3的訪問受到了限制，目前僅限於非商業用途，並且每天的預測次數也有限制。這一限制雖然在一定程度上影響了科研人員的研究工作，但也為商業化藥物開發提供了保護。DeepMind的這一決策體現了科技與商業利益之間的微妙平衡，同時也反映了在推動科技進步的同時，如何保護知識產權和激勵創新的複雜問題。

AlphaFold3的發布，是AI技術在生命科學領域應用的一個縮影。它不僅展示了AI的強大潛力，也提出了一系列新的挑戰和問題。如何在保護科研自由和推動商業發展之間找到平衡？如何確保AI技術的發展能夠惠及全人類，而不是僅僅成為少數人的專利？這些都是我們在未來的發展中需要深入思考的問題。

5月8日，科學界迎來了一項重大的突破——AlphaFold3的發布。這是由谷歌DeepMind公司開發的人工智慧(AI)工具的最新版本，它能夠預測蛋白質與其他分子之間的相互作用。這項技術不僅有望革新生物學研究，更將為藥物發現領域帶來前所未有的推動力。

AlphaFold2的成就與挑戰

自2021年AlphaFold2發布以來，研究人員已經利用這一蛋白質結構預測模型來繪製細胞內最大的機器之一、發現新葯以及探索所有已知蛋白質的宇宙。儘管取得了如此輝煌的成就，AlphaFold的領導者John Jumper博士仍然面臨著來自各方的挑戰和期望。研究人員希望AlphaFold能夠預測含有功能改變修飾的蛋白質的結構，或者與DNA、RNA以及其他對蛋白質功能至關重要的細胞成分的結構。Jumper博士表示，他更願意解決這些問題，而不是簡單地說「不，你不能將這些放入AlphaFold」。

AlphaFold3的革新與限制

最新的AlphaFold3版本旨在解決這些問題，為研究人員提供了在與其他分子相互作用期間預測蛋白質結構的能力。然而，與2021年版本不同，AlphaFold3的使用受到了限制，僅限於通過DeepMind網站進行非商業用途。

倫敦弗朗西斯·克里克研究所的生物化學家Frank Uhlmann博士是最早接觸AlphaFold3的研究人員之一，他對這一工具的能力印象深刻。他評價說：「這是革命性的，它將使結構生物學研究民主化。」

AlphaFold3的技術進步

AlphaFold3涉及了對前一版本進行大量修改，例如，最新版本減少了對目標序列相關蛋白質信息的依賴。AlphaFold3還採用了一種機器學習網路——稱為「擴散模型」（diffusion model），這種模型也被用於生成圖像的AI，如Midjourney。

研究人員發現，AlphaFold3在預測蛋白質及其夥伴的結構方面，大大超越了現有的軟體工具。例如，研究人員通常使用「對接」（docking）軟體來物理模擬化學物質與蛋白質的結合程度（通常需要藉助蛋白質的實驗確定結構）。AlphaFold3在預測能力上優於兩個對接程序，以及另一個基於AI的工具RoseTTAFold All-Atom。

實際應用與未來展望

Uhlmann博士的團隊已經使用AlphaFold3預測了參與基因組複製的DNA相互作用蛋白質的結構，這對於細胞分裂至關重要。他們進行的實驗表明，AlphaFold3的預測通常非常準確。

儘管AlphaFold3的結構預測性能給人們留下了深刻印象，但它的使用受到了限制。與RoseTTAFold和AlphaFold2不同，研究人員無法運行他們自己的AlphaFold3版本，也不會公開AlphaFold3的底層代碼或其他在訓練模型後獲得的信息。相反，研究人員將能夠訪問一個「AlphaFold3伺服器」，在該伺服器上，他們可以輸入他們選擇的蛋白質序列以及一些輔助分子。

儘管如此，對AlphaFold3伺服器的訪問是有限的。目前，每天的預測限制為10次，且無法獲得與可能的藥物結合的蛋白質結構。

DeepMind的衍生公司Isomorphic Labs正在使用AlphaFold3開發藥物，既通過自己的渠道，也與其他製藥公司合作。DeepMind的AI科學負責人Pushmeet Kohli博士表示，他們必須在確保AlphaFold3對科學界可訪問併產生影響，以及不損害Isomorphic進行商業藥物發現的能力之間找到平衡。

開放源代碼的期待

由於對模擬蛋白質與潛在藥物相互作用的限制，一些研究人員對AlphaFold3的影響持保留態度。加州大學舊金山分校的藥物化學家Brian Shoichet博士表示，他看不到AlphaFold3會有AlphaFold2那樣的影響，因為他一直在使用AlphaFold的結構來尋找治療候選藥物。

麻省理工學院的進化生物學家Sergey Ovchinnikov博士曾希望開發一個AlphaFold3的網路版本，就像他和他的同事們在AlphaFold2的代碼發布後不久所做的那樣。但根據最新《自然》雜誌上的文章提供的豐富信息，其他團隊創建自己的版本應該不會需要太長時間。他預測：「我預計年底前會有開源解決方案。」

AlphaFold3的發布標誌著AI在結構生物學和藥物發現領域的又一個里程碑。儘管存在一些訪問限制，但它的潛力無疑是巨大的。隨著技術的不斷進步和開源解決方案的出現，我們可以期待AI將在未來的藥物發現過程中發揮更加關鍵的作用。這不僅是對研究人員的挑戰，也是對整個醫藥行業的機遇。隨著AI技術的不斷發展，我們有望見證更多創新藥物的誕生，為治療各種疾病提供新的希望。

參考文獻

Callaway E. Major AlphaFold upgrade offers boost for drug discovery. Nature. 2024 May 8. doi: 10.1038/d41586-024-01383-z. Epub ahead of print. PMID: 38719965.

Abramson, J. et al. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-024-07487-w (2024)

Jumper, J. et al. Nature 596, 583–589 (2021).

Senior, A. W. et al. Nature 577, 706–710 (2020).

Krisha, R. et al. Science. https://doi.org/10.1126/science.adl2528 (2024).

責編|探索君

排版|探索君

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