根據世界衛生組織的數據，雖然疫苗、藥物和既往感染產生的免疫力使越來越多的人得以避免重症COVID-19，但冠狀病毒已經導致600多萬人死亡，真正的死亡人數可能超過1800萬。
一些病毒學家擔心COVID-19會持續下去，SARS-CoV-2可能會像腺病毒和其他導致普通感冒的冠狀病毒一樣，每年發生大規模流行一次或多次。
這種病毒成功的一個關鍵是它有能力中和人體的免疫反應，這要歸因於病毒的蛋白質庫。
病毒和宿主之間的激戰
在過去3年中，研究人員已經開始探索這些病毒應對措施。他們已經表明，許多SARS-CoV-2的分子設法保護病毒不受宿主免疫的影響，讓入侵病毒複製並傳播給更多的人。
當新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)侵入脆弱的人體細胞，將人體細胞轉化為病毒生產工廠時，病毒和宿主之間爆發了一場激戰。
當病毒上的刺突蛋白附著在細胞目標上時，這種入侵就會觸發警報，引發多管齊下的免疫系統的全面反擊。
受到攻擊的細胞開始釋放被稱為干擾素的有效免疫蛋白質，這種蛋白質可以增強對冠狀病毒的抵抗力。
發出警報
受到攻擊的細胞開始釋放稱為干擾素（藍色）的強效免疫蛋白，從而增強對冠狀病毒的抵抗力。干擾素會促進數百個免疫相關基因的表達，這些基因可以阻礙病毒感染周期的每一步。
尋找和摧毀
干擾素還與各種免疫細胞上的受體接觸，將它們招募到身體與病毒的鬥爭中。某些稱為T細胞（藍色）的免疫哨兵追捕並破壞受感染的細胞（灰色），減少更多病毒的產生。
一旦被稱為CD8陽性T細胞的免疫細胞檢測到SARS-CoV-2的跡象，它們就會獵殺並摧毀身體中受感染的細胞，減少新病毒的產生。
阻斷病毒
免疫系統的B細胞也被激活並分泌稱為抗體的蛋白質，這些蛋白質靶向病毒蛋白，如刺突（紅色）。這些抗體凝視到病毒顆粒上，將它們鎖定在細胞之外。然而，隨著病毒的複製，它們的尖峰可能會發生突變，從而產生逃避這種中和抗體的版本。例如，目前的SARS-CoV-2變體可以避免原始COVID-19疫苗或先前感染產生的許多抗體。
另一種稱為B細胞的免疫細胞開始大量產生抗體，將病毒顆粒固定在細胞之外。
病毒常常會擊敗這些防禦系統。
隨著病毒在數百萬人體內迅速複製，它的刺突蛋白髮生了突變，使病毒能夠逃避疫苗或以前感染引起的中和抗體。
像許多病毒一樣，SARS-CoV-2善於以其他方式阻斷、躲避和欺騙我們的免疫系統。
「病毒通常與宿主展開軍備競賽，」俄亥俄州立大學醫學院的病毒免疫學家Adriana Forero說。病毒逃避免疫系統的策略令人情不自禁嘆為觀止。
多功能病毒蛋白
SARS-CoV-2與免疫系統鬥爭的基礎是一套多功能蛋白質，這迫使受感染細胞利用其RNA代碼進行生產。
SARS-CoV-2開始通過將一串RNA（其基因組）輸送到細胞中來構建其蛋白質庫。
該病毒只有不到15個公認的基因（顏色）——也被稱為開放閱讀框——但它們編碼的氨基酸串被切割成更多的蛋白質。例如，ORF1a產生11種所謂的非結構蛋白（Nsp1-11）。
一旦病毒利用細胞自身的機制將其基因翻譯成蛋白質，一些蛋白質 - 刺突，膜，核衣殼，包膜 - 繼續形成新病毒的結構。大多數病毒蛋白仍然在細胞周圍漫遊，以各自的方式運行其功能或破壞免疫系統。
研究人員對於感染細胞的病毒包含的蛋白質種類數目仍存在分歧，估計範圍從26到30多種，但SARS-CoV-2比大多數其他RNA病毒包含更多的病毒蛋白。例如，埃博拉病毒僅含有7種蛋白質。
為了探究特定的SARS-CoV-2蛋白如何擊破我們的免疫防禦，研究人員通過轉基因技術在細胞中產生這些蛋白分子。然後，研究者對細胞應對這些蛋白分子反應(如干擾素輸出)的影響進行了分類。
這些研究表明，病毒庫中的大多數蛋白質都發揮著抑制免疫的作用——包括幫助新病毒顆粒組裝的膜蛋白，以及將新鮮合成的蛋白質剪成小塊的編輯酶。
然而，並不是所有這些功能都得到了證實。
帕爾曼說，僅僅過度生產一種病毒蛋白可能不會引發與病毒自然感染相同的細胞效應。
要驗證這一發現，需要對病毒本身進行實驗，在基因上進行調整，使其缺乏單個蛋白質。但研究人員很少進行這類研究，因為這類研究需要詳細的生物安全預防措施。
賓夕法尼亞大學(University of Pennsylvania, Perlman)病毒學家Susan Weiss及其同事最近在一項關於MERS-CoV的研究中發現，免疫抑制蛋白也可能依賴於與一個或多個其他病毒分子的合作關係。MERS-CoV是引起中東呼吸綜合征，與SARS-CoV-2的相似病毒。
SARS-CoV-2病毒破壞干擾素反應
SARS-CoV-2病毒會很大程度破壞人體的干擾素反應，而干擾素反應是我們抵禦病毒的核心。
干擾素能啟動數百種免疫相關基因，阻礙病毒感染周期的每一步。
一些基因加強了細胞的外部防禦，使它們能夠抵禦試圖入侵的病毒。
另一些基因則增強被感染細胞的內部防禦，抑制病毒分子的產生或阻止它們組裝成新的病毒顆粒。
還有一些干擾素刺激的基因阻止新生病毒離開受感染的細胞。
干擾素還有助於招募T細胞和B細胞參與人體與病毒的戰鬥。
對COVID-19患者開展的研究再次證實了干擾素在抗擊SARS-CoV-2方面的重要性。
例如，相當大比例的重症患者的干擾素應答有缺陷。
研究人員發現，高達20%的病情最嚴重的患者攜帶抗體，這種抗體會附著在自身的干擾素上，使其喪失功能。
許多其他病原體，包括引起流感、埃博拉和丙型肝炎的病毒，都以干擾素反應為目標。
但弗雷羅說，SARS-CoV-2破壞干擾素反應的能力特別突出。「不尋常的是這種病毒的全面程度。」
SARS-CoV-2病毒蛋白質可破壞多個步驟，包括細胞監測病毒RNA、向細胞核傳遞警報信號、合成干擾素和激活干擾素刺激的基因。
此外，研究發現，冠狀病毒多種蛋白都可以阻斷同一步驟。
SARS-CoV-2病毒蛋白質庫
一些SARS-CoV-2蛋白通過偽裝來繞過干擾素應答。
例如，非結構蛋白15 (Nsp15)可以從新合成的病毒RNA分子中剪切出獨特的序列，幫助隱藏這些RNA，使其不被細胞病原體探測器發現，避免觸發乾擾素的產生。
甚至一些主要發揮結構作用的蛋白質也加入了破壞干擾素反應的過程。
例如，核衣殼蛋白的日常工作是將病原體的RNA包裝到病毒顆粒的內部。但今年的一項研究顯示，一種細胞酶可以將核衣殼蛋白剪成碎片，從而阻止受感染細胞產生干擾素。
然而，SARS-CoV-2不僅阻斷了干擾素應答。它也可能阻礙其他免疫防禦。
例如，一些研究表明，ORF3a、ORF7a和包膜蛋白等病毒蛋白阻礙了被稱為自噬的過程，在自噬過程中，受感染的細胞消化自身內容物，在此過程中分解病毒和單個病毒蛋白。
SARS-CoV-2還可能干擾MHC-I, MHC-I是一種在受感染細胞表面顯示入侵者片段並召喚T細胞的蛋白質。
MHC-I 與 MHC-II 信號通路
ORF6和ORF8等病毒蛋白可能抑制細胞產生MHC-I或阻止其轉移到細胞表面，從而阻止T細胞識別和殺死感染細胞。
病毒蛋白質具有雙重或三重功能
Nsp14是代表多功能病毒蛋白分子的典型例子。
像許多病毒的其他蛋白質一樣，Nsp14執行一些與免疫逃避無關的任務。
它與Nsp10合作，通過糾正新合成的病毒RNA基因組拷貝中的錯誤來幫助病毒繁殖。
Nsp14還與包括Nsp9和Nsp12在內的其他蛋白質結合，用分子帽標記RNA，使細胞合成蛋白質的核糖體能夠讀取RNA並大量生產病毒蛋白質。
但耶魯大學免疫學家徐振傑(Jack Chun-Chieh Hsu)及其同事2021年的一項研究揭示了Nsp14另一種重要功能：這種分子以某種方式阻止受感染細胞產生細胞自身的蛋白質。
徐振傑說，這種阻斷可能會迫使細胞轉移其資源來製造病毒蛋白，從而使SARS-CoV-2受益。
Nsp14也可能阻止細胞啟動干擾素刺激基因。這是對抗這些抗病毒蛋白產生的一個重要策略。
SARS-CoV-2的另一種病毒蛋白Nsp1似乎也可以通過干擾核糖體來誘導類似的免疫阻斷效應，阻止核糖體產生宿主細胞自身的蛋白質。
然而，科學家們仍不清楚：在病毒阻止核糖體生成細胞蛋白的情況下，為什麼細胞仍然能夠生成病毒蛋白質。
如何應對SARS-CoV-2？
研究人員通過了解SARS-CoV-2抵抗細胞免疫系統的機制來對付這種病毒。
已有幾個研究小組篩選了具有抗Nsp15活性的現有化合物和藥物。
然而，到目前為止，還沒有人開發出專門用於阻止SARS-CoV-2抗免疫效應的藥物。
輝瑞公司的藥物組合是尼馬特雷韋(nirmatrelvir)和利托那韋(ritonavir)，也就是廣為人知的Paxlovid。它靶向一種具有免疫抑制特性的病毒酶Nsp5，但該公司的目標是阻斷這種蛋白在SARS-CoV-2複製中的核心作用。
科學家們還沒有全面了解SARS-CoV-2逃避人體防禦的策略，隨著疫情的拖延，科學家的研究越來越深入。
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