北京時間10月3日下午5點31分，2022年諾貝爾生理學或醫學獎揭曉。瑞典科學家Svante Pääbo獲獎，以表彰他「在已滅絕古人類基因組和人類進化方面的發現」。2022年的諾貝爾獎單項獎金為1000萬瑞典克朗（約合人民幣642.8萬元）。
人類總是對自己的起源感興趣。我們從哪裡來？我們和我們的前輩有什麼關係?是什麼讓我們智人與其他古人類不同?
通過他的開創性研究，Svante Pääbo完成了一件看似不可能的事情：對當今人類已經滅絕的親戚——尼安德特人的基因組進行測序。他還發現了一種以前不為人知的古人類——丹尼索瓦人。重要的是，Pääbo還發現，在大約7萬年前人類離開非洲後，基因從這些現已滅絕的古人類轉移到了智人身上。這種古老的基因流向今天的人類在生理上有關聯，例如影響我們的免疫系統對感染的反應。
Pääbo的開創性研究產生了一門全新的科學學科：古基因組學。通過揭示所有現存人類與滅絕的古人類之間的基因差異，他的發現為探索是什麼使我們成為獨一無二的人類提供了基礎。
我們從哪裡來?
人類的起源以及是什麼使人類獨一無二的問題，自古以來就困擾著我們。古生物學和考古學對人類進化的研究很重要。研究提供的證據表明，解剖學上的現代人智人（Homo sapiens）大約在30萬年前首次出現在非洲，而我們已知的近親尼安德特人則在非洲以外發展，在大約40萬年前到3萬年前居住在歐洲和西亞，之後他們滅絕了。大約7萬年前，智人群體從非洲遷移到中東，並從那裡傳播到世界其他地方。因此，智人和尼安德特人在歐亞大陸的大部分地區共存了數萬年。
但是我們對自己和已經滅絕的尼安德特人的關係了解多少呢?基因組信息能夠提供相關的線索。到20世紀90年代末，幾乎整個人類基因組都被測序了。這是一個相當大的成就，為後續研究不同人類群體之間的遺傳關係提供了條件。然而，研究現代人和已滅絕的尼安德特人之間的關係需要對從古代標本中恢復的基因組DNA進行測序。
看似不可能完成的任務
在職業生涯早期， Svante Pääbo對利用現代基因方法研究尼安德特人DNA的可能性非常著迷。然而，他很快意識到技術上的極端挑戰。因為隨著時間的推移，DNA會發生化學修飾並降解為短片段。數千年後，只留下了微量的DNA，剩下的部分被細菌和當代人類的DNA大量污染（圖1）。作為進化生物學領域先驅艾倫·威爾遜（Allan Wilson）的博士後，Pääbo開始研究了解尼安德特人DNA的方法，並持續了幾十年。
圖1 DNA定位於細胞中兩個不同的區域。核DNA保存了大部分遺傳信息，而更小的線粒體基因組存在數千個副本。人死後，DNA會隨著時間退化，最終只剩下極少量。它也會被細菌和現代人的DNA污染。
1990年，Pääbo被德國慕尼黑大學錄取，作為一名新教授，他繼續從事古DNA的研究工作。他決定分析尼安德特人線粒體的DNA，線粒體是細胞中含有自身DNA的細胞器。線粒體基因組很小，只包含細胞中遺傳信息的一小部分，但它存在於數千個副本中，增加了成功的機會。通過這一方法，Pääbo成功地對一塊4萬年前的骨頭中的一個線粒體DNA區域進行了測序。因此，我們第一次獲得了這個已經滅絕的親戚的序列。與當代人類和黑猩猩的比較表明，尼安德特人在基因上是不同的。
對尼安德特人的基因組進行測序
由於對小線粒體基因組的分析只能提供有限的信息，Pääbo面臨著對尼安德特人核基因組測序的巨大挑戰。這時，他得到了在德國萊比錫建立馬克斯·普朗克研究所的工作機會。在新的研究所，Pääbo和團隊穩步改進了從古骨遺骸中分離和分析DNA的方法。研究團隊利用新的技術發展，使DNA測序非常高效。Pääbo還聘請了幾位在種群遺傳學和高級序列分析方面具有專業知識的關鍵合作者。他的努力是成功的。Pääbo完成了看似不可能的任務，並在2010年發表了首個尼安德特人基因組序列。對比分析表明，尼安德特人和智人最近的共同祖先生活在大約80萬年前。
圖2 A. Pääbo從滅絕的古人類骨骼標本中提取DNA。他首先從德國的尼安德特人那裡獲得了一塊骨頭碎片，尼安德特人就是在這個地方命名的。後來，他使用了西伯利亞南部丹尼索瓦洞穴的一根指骨，丹尼索瓦人就是在這裡命名的。B.顯示智人和已滅絕的古人類之間的進化和關係的系統發育樹。系統發育樹還說明了Pääbo發現的基因流。
Pääbo和同事現在可以調查尼安德特人和來自世界不同地區的現代人之間的關係。對比分析表明，尼安德特人的DNA序列與來自歐洲或亞洲的同時代人類的DNA序列更相似，而不是來自非洲的同時代人類。這意味著尼安德特人和智人在幾千年的共存中進行了雜交。在現代具有歐洲或亞洲血統的人類中，大約1-4%的基因組來自尼安德特人（圖2）。
一個轟動的發現：丹尼索瓦人
2008年，在西伯利亞南部的丹尼索瓦洞穴中發現了一塊4萬年前的指骨碎片。這塊骨頭含有保存非常完好的DNA,，Pääbo的團隊對其進行了測序。結果引起了轟動：與所有已知的尼安德特人和現代人的DNA序列相比，這個DNA序列是獨一無二的。Pääbo發現了一種以前不為人知的古人類，被命名為丹尼索娃。與來自世界不同地區的同時代人類的序列比較表明，丹尼索瓦人和智人之間也發生過基因流動。這種關係首先在美拉尼西亞和東南亞其他地區的人群中被發現，那裡的個體攜帶高達6%的丹尼索瓦人DNA。
Pääbo的發現使人們對人類進化史有了新的認識。當智人離開非洲時，至少有兩個滅絕的古人類種群居住在歐亞大陸。尼安德特人生活在歐亞大陸的西部，而丹尼索瓦人居住在大陸的東部。在智人在非洲以外的擴張和向東遷移過程中，他們不僅與尼安德特人相遇並雜交，還與丹尼索瓦人相遇並雜交（圖3）。
古基因組學及其相關性
通過開創性的研究，Pääbo建立了一門全新的學科——古基因組學。在最初的發現之後，他的團隊已經完成了對滅絕古人類幾個額外基因組序列的分析。Pääbo的發現建立了一個獨特的資源，被科學界廣泛利用，以更好地理解人類的進化和遷移。新的有力的序列分析方法表明，古代古人類可能也與非洲的智人混合。然而，由於古老的DNA在熱帶氣候下加速降解，非洲已經滅絕的古人類的基因組還沒有被測序。
歸功於Svante Pääbo的發現，現在，我們已經了解到，來自人類已滅絕的親戚的古老基因序列影響著當今人類的生理機能。其中一個例子就是丹尼索瓦人的EPAS1基因，它賦予了在高海拔地區生存的優勢，在現在的藏族人中很常見。另一個例子是尼安德特人的基因影響我們對不同類型感染的免疫反應。
圖3 Pääbo的發現提供了智人從非洲遷移到世界其他地區時，世界人口是如何分布的重要信息。尼安德特人生活在歐亞大陸的西部，丹尼索瓦人生活在東部。當智人遍布非洲大陸時，混血就出現了，從而在我們的DNA中留下了痕迹。
什麼使人類獨一無二？
智人的特點是擁有創造複雜文化、先進創新和具象藝術的獨特能力，以及穿越開闊水域並遷徙到地球各地的能力(圖4)。尼安德特人也群居生活，擁有巨大的大腦(圖4)。他們也利用工具，但在數十萬年的時間裡，進步很少。智人和我們已經滅絕的近親之間的基因差異一直是未知的，通過Pääbo的開創性工作才將其識別出來。正在進行的大量研究集中在分析這些差異的功能含義，最終目標是解釋是什麼使我們人類獨一無二。
圖4 Pääbo的開創性工作為解釋是什麼使我們成為獨一無二的人類提供了基礎。
