編者按
由於肝癌隱匿性起病的特點，大多數患者初診時即已處於中晚期，失去手術根治機會，預後較差。近年來，非手術局部治療和系統藥物治療發展迅速，新型的藥物治療方案和聯合應用模式有效提升了治療有效率，也使得中-晚期肝癌患者的轉化（即從初始不可切除肝癌轉為可切除肝癌）和長期生存的提升有了更多的希望。在本月召開的2023年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上，中國人民解放軍總醫院盧實春教授團隊報告的一項前瞻性、非隨機、開放標籤II期擴展研究[1]顯示，侖伐替尼聯合信迪利單抗可為不可切除肝細胞癌（HCC）患者帶來51%的轉化成功率，並且成功轉化患者的長期生存獲益顯著。
研究簡介
研究方法
主要納入標準：①18～75歲；②病理學和（或）影像學診斷的HCC，至少有一個可測量病灶（mRECIST標準）；③存在以下一種或多種因素：門靜脈主幹或下腔靜脈侵犯、肝外轉移、手術切緣不足、肝切除後殘肝體積不足。
轉化成功標準：①Child-Pugh評分<7；②ECOG評分≤1；③無肝外病變，或者肝外病變可以進行R0切除，或者在手術前由多學科團隊（MDT）判定為無活性的肝外病變；④大血管侵犯可以進行R0切除，並且血管結構可以重建；⑤肝切除術後剩餘肝體積充足；⑥足夠的手術切緣。
入組患者接受信迪利單抗（200 mg，靜脈注射，每三周一次）聯合侖伐替尼（體重≥60 kg為12 mg /天，體重<60 kg為8 mg /天，口服，每天一次）治療。達到轉化成功標準後進行手術切除及術後輔助治療。術後輔助治療方案根據術後病理結果決定，病理結果為完全緩解（pCR）時，信迪利單抗單葯輔助6個月，否則使用初始聯合治療方案持續12個月。
主要研究終點為轉化率，次要終點包括無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）和安全性等。
圖1. 研究設計
研究結果
截至2023年4月10日，共計篩選137例患者，納入100例。在納入的100例患者中，26例存在肝外轉移，58例存在大血管侵犯。結果顯示，基於mRECIST標準的ORR為54%，疾病控制率（DCR）為77%。基於影像學的轉化成功率為51%，其中47例（47%）患者接受了手術切除。手術均為腫瘤和PVTT/肝外轉移的整體R0切除，且未發生Clavien-Dindo III級以上併發症或術後死亡。
中位隨訪17個月時，所有患者的中位OS為25個月，3年生存率31.9%；轉化切除組和未轉化切除組的中位OS分別為未達到和15個月，3年生存率分別為55.6%和11.3%。轉化切除組的中位無複發生存期（RFS）為25個月，未轉化切除組的中位PFS為7個月。病理顯示為疾病進展（pPD）的患者預後更差。
圖2. 轉化切除與未轉化切除患者總生存曲線（左）和轉化切除患者無複發生存曲線（右）
安全性方面，83%的患者經歷了治療相關不良事件（TRAE），其中28例（28%）為三級TRAE。
研究結論
侖伐替尼聯合信迪利單抗是一種安全有效、合理且有前景的中-晚期不可切除肝細胞肝癌轉化治療方案。
研 究 者 說
從上世紀基於局部治療的個案、經驗性轉化，到現在以靶免為基礎方案的系統性轉化，轉化治療的探索已有比較長的一段歷史。近年來，不斷發展的中-晚期肝癌治療新方案與綜合治療模式在為中-晚期不可切除肝細胞肝癌患者帶來生存獲益的同時，也為其轉化根治治療注入了新的希望。
我們看到，以侖伐替尼為代表的抗血管生成藥物聯合抗 PD-1/PD-L1抗體在晚期不可切除HCC患者中已呈現令人鼓舞的 ORR，如侖伐替尼聯合納武利尤單抗和帕博利珠單抗分別實現了54.2%和36.0%的客觀緩解[2,3]。早期小樣本回顧性轉化治療研究也提示了與更高的ORR相匹配的更高的轉化序貫外科根治成功率。然而，整體來看，當前靶免聯合的轉化研究尚缺乏前瞻性、大樣本的高級別證據。
基於此背景，我們團隊一直致力於開展以靶免為基礎的中-晚期不可切除肝細胞肝癌轉化序貫外科治療的前瞻性探索，相關研究既往已多次在國際大會和期刊上予以報道。本次ESMO大會上，我們又報道了該研究100例II期擴展隊列患者的轉化治療數據。與我們前期發表在《腫瘤免疫治療雜誌》（JITC）上56例II期研究患者的數據[4]相比，在用藥方案均一、隨訪時間延長、樣本量進一步擴大的同時，無論是ORR還是轉化成功率均可保持總體穩定。此外，OS數據也都一致地體現了轉化序貫外科根治切除所帶來的長期生存獲益。這一定程度上進一步確認了靶免聯合在中-晚期肝癌轉化序貫外科根治治療中的價值，也為後續深入開展轉化探索提供了可靠的數據參照。研究目前仍在持續推進中。隨著隨訪時間進一步延長和入組患者例數的增加，有望帶來更堅實的數據積累，為推動中-晚期肝癌轉化序貫外科治療的發展、提升肝癌患者人群長期生存獲益作出貢獻。
參考文獻：
1. Lu, S. et al. 946P Sintilimab plus lenvatinib as conversion therapy in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: A prospective, non-randomized, open-label, phase II, expansion cohort study. Annals of Oncology, Vol. 34, Supplement, S594–S595
2. Kudo M, Ikeda M, Motomura K, et al. A phase IB study of Lenvatinib (Len) plus Nivolumab (Niv) in patients (Pts) with Unresectable hepatocellular carcinoma (Uhcc): study 117. JCO
2020;38(4_suppl):513.
3. Finn RS, IkedaM, Zhu AX, et al. Phase Ib study of lenvatinib plus pembrolizumab in patients with unresectable hepatocellular carcinoma. Journal of Clinical Oncology 2020;38:2960–2970
4. Zhang W, Tong S, Hu B, et al. Lenvatinib plus anti-PD-1 antibodies as conversion therapy for patients with unresectable intermediate-advanced hepatocellular carcinoma: a single-arm, phase II trial. J Immunother Cancer. 2023;11(9):e007366. doi:10.1136/jitc-2023-007366
專家簡介
盧實春教授
主任醫師，教授，博士，博士生導師
國務院特殊津貼專家
現任中國人民解放軍總醫院肝膽胰外科醫學部學術主任
中華預防醫學會肝膽胰疾病預防與控制專業委員會主任委員
中華醫學會器官移植分會第九屆委員
北京醫學會器官移植分會副主任委員
全軍器官移植專業委員會常務委員
中華肝膽外科雜誌副總編
中華外科雜誌、中華器官移植雜誌、中華肝臟病雜誌編委
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