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合併糖尿病的冠狀動脈旁路移植患者術後
應用低劑量替格瑞洛的1年臨床觀察
Clinical observation of low dose ticagrelor in coronary artery bypass grafting patients combined with diabetes
潘硯鵬 陳剛 劉旭
作者單位：450016 鄭州市第七人民醫院 鄭州市心血管病醫院 南方醫科大學附屬河南心血管病醫院心血管外科
通信作者：潘硯鵬，電子信箱：13673369097@163.com
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摘
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要
目的
通過觀察合併糖尿病的冠狀動脈旁路移植(CABG)患者術後應用低劑量替格瑞洛1年的臨床結果，為優化抗血小板治療提供理論依據。
方法
連續納入2018年1月至2019年12月鄭州市第七人民醫院235例合併糖尿病的CABG患者，術後口服替格瑞洛60 mg 2次/d聯合阿司匹林100 mg/d雙聯抗血小板治療。主要研究終點為主要不良心腦血管事件(MACCE)的發生率，包括心肌梗死、腦卒中/短暫性腦缺血發作和心原性死亡；主要安全終點為嚴重出血，次要安全終點為次要或輕微出血。
結果
平均隨訪時間(14.0±1.5)個月，16例(6.8%)患者發生MACCE，其中心原性死亡3例(1.3%)，心肌梗死7例(3.0%)，腦卒中/短暫性腦缺血發作6例(2.6%)。主要安全終點：未出現嚴重出血，次要出血12例(5.1%)，輕微出血37例(15.7%)。22例(9.4%)出現藥物相關呼吸困難，4例(1.7%)因呼吸困難導致停葯。
結論
合併糖尿病的CABG患者術後應用低劑量替格瑞洛聯合阿司匹林雙聯抗血小板治療顯示出良好的安全性和耐受性。
01 研究設計
本研究為真實世界前瞻性研究。連續納入2018年1月至2019年12月在鄭州市第七人民醫院治療的合併糖尿病的CABG患者，術後口服替格瑞洛60 mg 2次/d聯合阿司匹林100 mg/d雙聯抗血小板治療，其他治療還包括β受體阻滯劑、他汀類、血管緊張素轉換酶抑製劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑等。
02 病例納入與排除標準
納入標準：(1)年齡18~80歲；(2)冠狀動脈單支或多支病變行CABG術；(3)合併需要藥物治療的糖尿病；(4)簽署知情同意書。
排除標準：(1)同期行其他心臟手術或急診CABG者；(2)術後因合併症需服用其他抗凝或抗栓藥物；(3)嚴重出血傾向；(4)嚴重臟器功能不全或免疫功能缺陷；(5)應用CYP3A中重度抑製劑；(6)依從性差、妊娠或哺乳期婦女。
本研究已通過鄭州市第七人民醫院倫理委員會批准(倫理批號：IEC-C-007-A09-V1.0)，所有患者均簽署知情同意書。
03 隨訪終點
主要終點為主要不良心腦血管事件(major adverse cardiac and cerebrovascular events，MACCE)的發生率，包括心肌梗死、腦卒中/短暫性腦缺血發作和心原性死亡；主要安全終點為嚴重出血，次要安全終點為次要或輕微出血。
心肌梗死遵循Thygesen等[4]制定的通用心肌梗死定義。腦卒中定義為由於中樞神經系統血管原因引起的急性神經功能障礙，並通過影像學(CT/MR)明確診斷。短暫性腦缺血發作是由於局灶性腦缺血、脊髓缺血或視網膜缺血引起的暫時性神經功能障礙，無急性腦梗死[5]。心原性死亡包括心臟驟停，常伴有提示心肌缺血的癥狀，並伴有新的ST段抬高或新發左束支傳導阻滯，和(或)冠狀動脈造影和(或)屍檢顯示血栓[5]。嚴重出血定義為顱內出血，或明顯出血血紅蛋白降低大於50 g/L，或致死性出血(直接導致7 d內死亡的出血事件)。次要出血為不需要處理的可觀察到的出血，血紅蛋白下降30~50 g/L，輕微出血為不符合嚴重和次要標準的明顯出血事件[6]。
通過門診、電話、信件方式進行隨訪，全部患者術後均得到隨訪，平均隨訪(14.0±1.5)個月。
04 統計學描述
應用SPSS 20.0軟體進行數據處理。正態分布的計量資料用M±SD表示，計數資料用百分構成比表示。
01 患者術前基本情況
235例合併糖尿病的CABG患者納入本研究，臨床特點和用藥情況如表1所示，年齡32~78歲，平均(54.3±5.8)歲，女性82例(34.9%)，平均左室射血分數52.3%±6.2%。患者隨訪期間接受其他CABG術後二級預防藥物情況：阿司匹林100%、血管緊張素轉換酶抑製劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑62.6%、β受體阻滯劑75.3%和他汀類藥物97.0%。
表1 合併糖尿病的CABG患者術前基線數據和術後隨訪期間其他二級預防用藥情況
02 研究終點情況
平均隨訪(14.0±1.5)個月，16例(6.8%)發生MACCE事件，其中心原性死亡3例(1.3%)，7例(3.0%)出現新的心肌梗死，6例(2.6%)腦卒中/短暫性腦缺血發作。主要安全終點：無嚴重出血發生；次要出血12例(5.1%)，輕微出血37例(15.7%)。22例(9.4%)患者出現藥物相關呼吸困難，4例(1.7%)因呼吸困難導致停葯，見表2。
表2 研究終點情況[例(%)]
註：MACCE：主要不良心腦血管事件
討 論
CABG術後橋血管1年的閉塞率約10%~20%[7]，二次CABG患者中，80%為橋血管閉塞所致[8]。其原因為血栓形成、繼發橋血管內皮增生，因此，有效的抗血小板治療可在一定程度上提高橋血管通暢率。目前臨床上對CABG術後患者採取的雙聯抗血小板策略為阿司匹林+氯吡格雷/替格瑞洛，而糖尿病患者對氯吡格雷反應受損，即使增加氯吡格雷用量，術後不良事件發生率仍較高[9]。因此，對於合併糖尿病的CABG患者，更傾向於應用阿司匹林+替格瑞洛雙聯抗血小板方案[10]。與氯吡格雷相比，替格瑞洛可以更快、更強且更一致地抑制血小板功能[11]。PLATO-CABG亞組研究顯示，阿司匹林+替格瑞洛較阿司匹林+氯吡格雷顯著降低CABG術後全因死亡和心血管死亡風險[12]；一項針對國人的DACAB研究顯示，替格瑞洛90 mg 2次/d聯合阿司匹林的雙聯抗血小板方案可顯著改善ACS患者CABG術後1年的大隱靜脈橋血管通暢率[1]。
與高加索人群相比，常規劑量替格瑞洛90 mg 2次/d在亞洲人群中的出血、呼吸困難等不良反應的發生率更高[13-15]。文獻報道0.9%的患者因此停葯[16]，而在一項真實世界研究中該比例高達11.6%[17]。PLATO研究也顯示，替格瑞洛呼吸困難的發生率增加[18]。PEGASUS-TIMI 54[17]是一項雙盲多中心臨床試驗，隨機抽取21 162例既往有心肌梗死病史的患者接受替格瑞洛90 mg 2次/d、60 mg 2次/d或安慰劑治療，兩種不同劑量的替格瑞洛組MACCE發生率較安慰劑組均顯著降低(替格瑞洛90 mg組：HR＝0.85，95%CI：0.75~0.96，P＝0.008；替格瑞洛60 mg組：HR＝0.84，95%CI：0.74~0.95，P＝0.004)，且低劑量替格瑞洛組顯示出更好的風險/效益比。與高加索人群相比，亞洲人群替格瑞洛的生物利用度明顯增高[3]。因此，能否在獲得滿意的血小板抑制效果的前提下，通過降低替格瑞洛的服用劑量以減少不良反應發生成為近些年國內臨床研究的熱點[19-21]。Li等[3]通過對中國健康人群服用低劑量(45 mg 2次/d)或常規劑量(90 mg 2次/d)替格瑞洛的研究顯示，兩組患者可獲得同樣的抗血小板效應，且出血、呼吸困難等不良反應在低劑量組發生率更低。Hiasa等[22]報道，對於經皮冠狀動脈介入術或急性冠狀動脈綜合征大於3個月的亞裔患者，服用替格瑞洛45 mg 2次/d，其血小板聚集抑制率稍低於90 mg 2次/d劑量組，但仍高於氯吡格雷組。
在本研究中，對於合併糖尿病的CABG患者，術後採用阿司匹林100 mg/d聯合替格瑞洛60 mg 2次/d口服雙聯抗血小板治療，術後隨訪1年顯示其MACCE發生率為6.8%，其中心原性死亡1.3%，新發心肌梗死3.0%，腦卒中/短暫性腦缺血發作2.6%。與DACAB研究[1]中MACCE發生率相似。
主要安全終點方面，次要和輕微出血共49例，無嚴重出血出現，提示對於合併糖尿病的CABG患者，替格瑞洛60 mg 2次/d具有良好的安全性。既往有報道替格瑞洛在減少缺血事件發生方面的優勢可能會因為出血事件的增多而消失[23]。但我們的研究顯示，嚴重出血事件在真實世界研究中極少發生。大禹研究[24]也顯示，中國人群替格瑞洛的大出血發生率低，1年內主要出血事件發生率1.3%，低於PLATO研究。
在本組235例患者中，22例出現藥物相關呼吸困難，發生率9.4%，略低於PLATO研究(14.5%)與PEGASUS-TIMI 54(15.84%)，其中4例(1.7%)因嚴重呼吸困難導致停葯。呼吸困難是替格瑞洛最常見的不良反應[25]，呈現劑量依賴性[26]，且目前臨床上缺乏其相關拮抗劑。腺苷抑製劑茶鹼應用於替格瑞洛導致的呼吸困難尚缺乏臨床有效證據[27]；TROCADERO試驗[28]旨在研究咖啡因能否在不影響替格瑞洛抗血小板聚集的情況下緩解替格瑞洛引起的呼吸困難，但尚未得出明確結論。目前，臨床仍缺乏有效且成熟的方法來治療替格瑞洛引起的呼吸困難。
本研究局限性：描述性研究的設計限制了我們的結論，樣本來自單中心且樣本量較少；描述性研究在資料的收集和解釋等方面可能存在一定的偏倚。不過在真實世界研究中，合併糖尿病的CABG患者術後應用低劑量替格瑞洛聯合阿司匹林雙聯抗血小板顯示出了良好的安全性和耐受性，嚴重不良反應導致的停葯比例為1.7%，隨訪期間無嚴重出血事件發生。但還需要多中心、大樣本的隨機對照研究及長期的隨訪來進一步觀察其臨床有效性。
參考文獻
本文來源
潘硯鵬, 陳剛, 劉旭. 合併糖尿病的冠狀動脈旁路移植患者術後應用低劑量替格瑞洛的1年臨床觀察[J]. 中國心血管雜誌, 2022, 27(3): 269-272. DOI: 10.3969/j.issn.1007-5410.2022.03.013.
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