投石問路：聚焦重度哮喘機制，探索治療策略發展

2025年06月11日20:32:11 健康 1657

導讀：

作為呼吸系統的常見疾病，哮喘可影響全球超3億人口，其中約5%~10%為重度哮喘

。得益於對發病機制的深入了解，近年來，針對重度哮喘的各類創新療法不斷湧現，為臨床應用提供了更多新的選擇。本期內容圍繞

重度哮喘明顯的異質性和複雜的病理生理學特點，以及在各類生物製劑創新療法的引領下，其治療策略的發展變遷歷程

展開討論，以期深化廣大臨床醫師對重度哮喘規範化診療策略的系統認知，助力臨床實踐。

異質性迷局

重度哮喘管理中的多維病理挑戰

重度哮喘是哮喘患者致死和致殘的主要因素，具有高度的疾病未來風險，也造成了巨大的社會和經濟壓力²。不僅如此，其顯著的異質性和複雜的病理生理學特點也使得臨床中的個體化精準治療面臨重重挑戰。

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氣道炎症異質性明顯

與輕中度哮喘相比，重度哮喘患者的氣道炎症水平、氣道上皮損傷通常均會更加嚴重，誘導痰中嗜酸粒細胞更加明顯。氣道上皮損傷促進白細胞介素-5(IL-5)、IL-4等細胞因子水平升高，進而促進嗜酸粒細胞成熟、活化和遷移，誘導成纖維細胞增殖及膠原合成、氣道平滑肌細胞收縮引起氣道反應性升高。上述細胞因子還進一步加劇氣道炎症，形成惡性循環³。

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氣道重塑更為嚴重

與輕中度哮喘相比，重度哮喘的氣道重塑出現更早也更為嚴重，上皮層及平滑肌層明顯增厚，其外周血中可分化為肌成纖維細胞的成纖維細胞數量也明顯高於一般哮喘患者。氣道重塑使氣道彈性下降，進而導致氣流受限不可逆、肺功能下降³。

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糖皮質激素反應性降低

重度哮喘患者還常伴有激素反應性降低，部分患者雖經充分的激素治療，臨床癥狀及肺功能等仍改善不佳，增加了治療難度³。

未竟之路

內因型導向治療策略的階段性斬獲與遺留桎梏

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從發病機制出發，基於炎症模式的分子分型方法在重度哮喘管理中取得階段性斬獲

近年來臨床中開始基於發病機制，根據重度哮喘患者Th2炎症的狀態，提出了「內在表型」（簡稱內因型）的概念，為哮喘的個體化治療架起了從基礎到臨床的橋樑⁴。並且，隨著研究的深入，針對相關靶點開發的生物製劑創新療法亦不斷獲批應用於臨床，在重度哮喘的管理中取得了階段性的斬獲⁴。

圖1.根據2型炎症的狀態，哮喘疾病可分為T2型和非T2型⁵

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成果初現，但挑戰猶存：當前重度哮喘治療的縱橫之困

患者炎症通路繁雜且可發生重疊，亟待更廣譜的治療策略解決複雜病理

在發病誘因不同時，哮喘患者相關的炎症細胞分布和炎症因子種類十分不同。研究顯示，近50%的哮喘患者同時存在T2和非T2混合炎症表型⁶。但當前我國臨床已獲批用於重度哮喘治療的生物製劑多側重於T2型重度哮喘，針對這一現狀，我們應當如何突破，發展更廣譜的治療策略以應對複雜的哮喘病理機制？

重度哮喘常表現為多生物標誌物升高，且水平隨時間發生動態變化

免疫球蛋白E（IgE）、嗜酸性粒細胞（EOS）和呼出一氧化氮（FeNO）是當前臨床中用於識別和管理高Th2型哮喘的三種炎症生物標誌物。

根據我國多中心、隊列研究（C-BIOPRED研究）結果顯示⁷，多數重度哮喘患者同時存在bEOS和FeNO升高，55.9%的患者bEOS≥150cells/µL合併FeNO≥20ppb，38.7%的患者bEOS≥300cells/µL合併FeNO≥20ppb。國際嚴重哮喘登記處（ISAR）的數據也得出了類似結論8：在bEOS升高的患者中，有72%同時存在FeNO升高，62%同時存在IgE升高，總體而言，約60%的重度哮喘患者有≥2種生物標誌物升高。

圖2.中國重度哮喘人群生物標誌物升高情況

圖3.ISAR研究中重度哮喘人群生物標誌物升高情況

此外，一項來自中日友好醫院長達5年的隨訪研究，經過長期的縱向多重測量發現⁹：多數重度哮喘患者的bEOS和FeNO水平在過去5年發生動態改變。當bEOS的界值為300cells/μL時，有62%的患者bEOS水平在監測期間發生波動，僅16%的患者bEOS水平持續低於該界值，僅22%的患者bEOS水平持續高於該界值。如此種種，均使得臨床中重度哮喘的精準化治療面臨嚴峻挑戰。

頂端重構

跨表型廣譜治療的頂層設計革命

氣道上皮細胞是氣道的結構細胞，是機體與外界接觸的第一道屏障，在受到變應原、污染物、感染或機械性損傷等刺激後可迅速釋放TSLP、IL-25等氣道上皮源性細胞因子，進而協調哮喘中的先天性與適應性免疫應答，是哮喘炎症級聯反應的關鍵發起者和協調者^10-11。

而TSLP、IL-25等氣道上皮源性細胞因子位於氣道炎症級聯反應的頂端，在重度哮喘中構成了氣道炎症的「信號放大器」，代表精準治療潛在的重要靶點11 。

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TSLP

主要由上皮細胞產生，成纖維細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞及肥大細胞亦可少量分泌，在哮喘的發生髮展過程中，具有多方面的病理作用，包括：作用於樹突狀細胞，促進Th2細胞表型的成熟和IL-4、IL-5和IL-13的釋放；促進黏液過度分泌；抑制IgA抗體的產生，進而削弱機體對病毒的抵抗力；誘導肥大細胞產生IL-5和IL-12；激活嗜酸性粒細胞；刺激肌成纖維細胞增殖和遷移，促進氣道平滑肌增厚；誘導氣道高反應性等^10-11。

圖4.上皮源性細胞因子TSLP引發炎症級聯反應，導致重度哮喘發生髮展的病理過程⁵

研究顯示，與健康個體相比，哮喘患者的血清、痰液、支氣管灌洗液和氣道活檢上皮層中TSLP水平升高，且與哮喘嚴重程度、AHR和急性發作風險呈正相關¹¹。

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IL-25

主要來源於束狀細胞，在蛋白酶類變應原刺激下轉錄表達上調並釋放，可通過促進杯狀細胞增生和粘液過度分泌；誘導T2先天淋巴細胞產生IL-5和IL-13；增加內皮細胞VEGF的表達，進而增強哮喘相關的血管生成等病理生理過程參與哮喘的發生髮展¹⁰。研究顯示，IL-25可在病毒誘導的哮喘急性發作中發揮關鍵作用。

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L-33

在病毒感染、氧化應激等情況下由上皮細胞釋放，在哮喘發生髮展過程中，具有驅動黏液化生；誘導ILC2產生IL-5和IL-13；改變肥大細胞表型和浸潤等作用^10-11。

綜上，針對哮喘氣道上皮源性細胞因子的新型生物製劑從級聯反應頂部廣泛抑制炎症，一方面可全面覆蓋T2和非T2型哮喘，另一方面可同時調控T2型炎症的多個驅動因素，影響幾乎全部生物標誌物，有望解決當前重度哮喘治療中面臨的「交互炎症通路×動態生物標誌物雙重挑戰」，代表了重度哮喘未來治療的關鍵方向。

要點總結

重度哮喘具有顯著的異質性和複雜的病理生理學特點，臨床管理面臨多維挑戰。
重度哮喘常表現為多生物標誌物升高，且水平隨時間發生動態變化。炎症通路交織、生物標誌物動態變化是當前重度哮喘治療中面臨的兩大主要挑戰。
氣道上皮是重度哮喘炎症級聯反應的「頂端驅動者」，靶向氣道上皮源性細胞因子可突破表型限制，廣泛改善2型炎症和非2型炎症哮喘的臨床結局，代表了重度哮喘未來治療的關鍵方向。

參考文獻：