昨天，我們又發現了一例年輕人胃癌，未婚的25歲女性，胃印戒細胞癌，伴腹膜轉移，這是惡性程度最高的胃癌，預後非常不好。
而且這種現象並非個別，現在年輕人胃癌越來越多，有關研究表明，30歲以下的胃癌病例，較20年前翻了幾乎一倍。
大家看到這個數據也不必太緊張，實際上年輕人罹患的胃癌，大多數是瀰漫性胃癌，一種遺傳傾向很明顯的胃癌類型。這種類型的胃癌僅占所有胃癌的1-3%左右，屬於比較罕見的疾病。
比如昨天這個年輕病例，其父親、爺爺、叔叔均死於胃癌。而臨床上很少遇到這麼悲慘的病例。
我們熟知的著名拿破崙家族，就有多人死於胃癌，包括拿破崙本人。也大概屬於這個類型。
今天咱們就簡單談談遺傳性胃癌。
一、胃癌的家族聚集性和遺傳性的區別
一般認為，家族聚集性，就是一個家族內有多人相繼罹患胃癌，但不一定有遺傳因素，多與相似的飲食生活習慣、幽門螺桿菌感染等相關。
約5%～10%的胃癌患者有家族聚集現象。
也有專家認為，家族聚集性胃癌範疇應包括家族遺傳性胃癌。
家族遺傳性胃癌為常染色體顯性遺傳病（或遺傳性腫瘤綜合征），大多有較明確的致病基因變異隨家系向下遺傳，主要包括三大綜合征：
遺傳性瀰漫型胃癌（HDGC）、
胃腺癌伴近端多發息肉（GAPPS）、
家族性腸型胃癌（FIGC）；
此外，家族遺傳性胃癌還包括以胃癌為次要表現的胃腸道遺傳綜合征，如林奇綜合征、幼年性息肉病綜合征（JPS）、黑斑息肉綜合征（PJS）、家族腺瘤性息肉病（FAP）等，上述綜合征以家族遺傳性結直腸癌為主要表現，同時有較高的胃癌發病風險。
二、遺傳性瀰漫型胃癌
遺傳性瀰漫型胃癌（HDGC）是一種常染色體顯性遺傳綜合征，以瀰漫型胃癌、乳腺小葉癌高發為特徵，多由抑癌基因CDH1失活突變引起，同時有一小部分HDGC家系具有CTNNA1基因異常。
HDGC的臨床病理特點
1）常染色體顯性遺傳不完全外顯，突變基因外顯率為70%～80%；
2）發病年齡早，文獻報道發病年齡14～84歲，平均年齡38歲，並有早發的特徵，可能比上一代提前5～6年；
3）腫瘤分化差：病理類型以低分化腺癌、印戒細胞癌為主，Lauren分型多為瀰漫型；
4）內鏡早期診斷困難：表現為黏膜下層浸潤並呈散在分布，胃鏡下常難以取到腫瘤組織，需隨機、多點取材，並送病理檢查；
5）多伴發胃外腫瘤：最常見為結腸癌以及女性乳腺癌，其他胃外腫瘤包括食管癌、肝癌、肺癌、白血病、子宮內膜癌以及前列腺癌等。
2020年IGCLC發布了最新HDGC基因檢測標準，並細分為家系診斷標準和個體診斷標準：
家系診斷標準
1）不論年齡，家系中存在2例胃癌，至少1例確診為瀰漫性胃癌（DGC）；
2）不論年齡，家系中存在1例及以上DGC，以及1例及以上70歲前患乳腺小葉癌（LBC）；
3）家系中至少2例50歲前患LBC。
個體診斷標準
1）50歲之前患DGC；
2）不論年齡，毛利族人中有1例DGC；
3）不論年齡，DGC患者一級親屬有唇裂/齶裂個人史或家族史；
4）70歲之前患DGC和LBC；
5）70歲之前患雙側LBC；
6）年齡<50歲的家系成員，胃活檢發現原位印戒細胞和（或）印戒細胞Paget病樣擴散。
三、家族性腸型胃癌
家族性腸型胃癌（FIGC）是常染色體顯性遺傳的腸型胃癌，且不伴有息肉病。腸型胃癌的癌前病變包括慢性萎縮性胃炎，腸上皮化生以及異型增生，尚未發現明確的特異性基因變異。
臨床診斷標準
1）家系中至少3例患腸型胃癌，且1例為其他兩人一級親屬；
2）其中至少1例確診腸型胃癌親屬年齡<50歲；
3）連續兩代發病。
四、胃腺癌伴近端多發息肉（GAPPS）
胃腺癌伴近端多發息肉（GAPPS）是一種罕見的胃息肉綜合征，具有顯著胃腺癌風險，其特點是局限於胃近端的常染色體顯性遺傳性胃息肉病[包括異型增生病變和（或）腸型胃腺癌]，無十二指腸或結直腸息肉病或其他遺傳性胃腸道腫瘤綜合征。
臨床診斷標準
GAPPS主要依靠臨床診斷，診斷標準包括：
1）胃息肉局限於胃底和胃體，同時無結直腸或十二指腸息肉病的證據；
2）胃近端的息肉數目>100枚，或一級親屬近端息肉數目>30枚；
3）大部分息肉位於胃底部，部分息肉病理學檢查提示不典型增生（或家族成員有胃底息肉不典型增生或胃腺癌的病史）；
4）常染色體顯性遺傳模式；
5）排除包括其他遺傳性胃息肉病綜合征和正在使用質子泵抑製劑的患者。
四、健康管理及治療策略
1. 針對CDH1突變健康攜帶者方案
HDGC是一種高外顯率的常染色體顯性遺傳病。CDH1胚系致病或可能致病突變（以下均表述為致病突變）攜帶者發生胃癌的終生累積風險在男性約為37%～42%，女性約為25%～33%。
預防性全胃切除術（PTG）被多數指南推薦。通常，推薦進行預防性手術患者年齡為20～30歲，或為最小發病家庭成員年齡減5歲。
目前，對於CDH1攜帶者尚無預防性藥物推薦。
根據是否符合HDGC臨床診斷標準和是否檢測到CDH1突變可以將CDH1突變健康攜帶者分為下述幾類，並有不同推薦策略：
1）有顯著癌症家族史且無癥狀的CDH1胚系致病突變攜帶者，預防性切除需慎重考慮患者意願，對發病風險、手術安全性及生存質量進行評估。未接受預防性胃切除術者，建議進行密切內鏡監測，推薦每年行1次胃鏡檢查，包括30個隨機位點的活組織檢查，所有接受監測的患者應充分了解內窺鏡監測的局限性。
2）無DGC和HDGC家族史或LBC個人史，且為評估癌症風險行臨床基因檢測後發現有CDH1致病突變或有意義不明的CDH1突變。
符合HDGC臨床診斷標準，但非CDH1致病突變攜帶者的健康管理策略：對於來自高危家系但未攜帶致病突變的個體，早期證據支持一級親屬接受內鏡篩查。
1.1 內鏡監測
內鏡監測最佳頻率尚未統一，推薦1年1次。此外，推薦多處隨機活檢以提高檢出率。
內鏡檢查的指征：
1）年齡<20歲。
2）拒絕手術切除。
3）檢測到的突變非明確致病突變或意義不明。
1.2 預防性全胃切除術
1）手術時機把握：對有HDGC風險者，決定是否手術時需考慮患者年齡、生育需求、家族表型（尤其先證者發生癌症的年齡）和基線營養狀態。
對年齡較大或者較小的患者，均不建議行PTG。通常建議在20～30歲進行PTG。建議CDH1致病突變攜帶者進行全胃切除術的年齡比家系最年輕胃癌患者發病年齡小5歲。
而年齡較大患者預期壽命較短，圍手術期風險耐受性差，其通過PTG獲益的可能性低於年輕攜帶者，手術死亡風險超過胃癌死亡風險，故70歲以上患者不推薦手術治療。
全胃切除術會造成體質量降低，對育齡期女性，須權衡不孕風險與患癌症風險。對在胃手術後懷孕的女性，需恰當監測並補充營養，以免發生母親貧血和胎兒異常（如因葉酸缺乏而發生神經管缺陷）。
2）手術切除範圍：由於CDH1致病變異存在於所有胃組織中，故外科醫生須在PTG中確保切除整個胃。遠端切緣應超出幽門至少1 cm。胃腸重建之前應對近端邊緣進行冰凍切片檢查以確定沒有殘餘胃黏膜，因為殘留會增加未來惡性腫瘤的風險。
3）淋巴結清掃範圍：單純PTG可不進行正規淋巴結清掃，僅行D1（胃周）淋巴結清掃。因為大多數此類患者的癌症分期不超過pT1a，此時並無淋巴結轉移的報道。
4）消化道重建：全胃切除後理想的重建方法是保留十二指腸和空腸的連續性，並且提供一個功能性貯袋，以將功能和營養失調降至最低。在為預防HDGC而行全胃切除後，傾向於在條件允許時使用Roux-en-Y食管空腸吻合術。
2. 針對CDH1突變胃癌患者的方案
對於CDH1基因突變攜帶者，當胃鏡明確診斷印戒細胞癌或瀰漫性胃癌，建議根據分期進行相應的根治性全胃切除手術及圍手術期治療。
如確診時為晚期，遵循現有的胃癌指南進行系統性藥物治療。
目前，針對CDH1和其相關的通路的靶向治療、免疫治療及細胞治療尚處於研究階段，鼓勵患者積极參加相關臨床研究。
此外，臨床實踐中應考慮發現CDH1致病突變的確切背景，臨床上可能遇到的情形包括但不限於以下情況：
1）在患HDGC相關腫瘤[DGC和（或）LBC]，但家族史陰性的先證者中檢出CDH1致病突變。這種情況先證者的腫瘤可能是HDGC的首發表現，且已有新發致病突變的報道。
2）在患非HDGC相關腫瘤的先證者中檢出CDH1致病突變。這種情況CDH1致病突變可能為偶然發現，也可能為未報道過的擴展類型。
符合上述兩種情況的人群均建議內鏡篩查方案。
五、CDH1突變家系健康管理及優生優育
1. 家系健康管理
一旦確認家系成員為CDH1致病突變攜帶者，需要長期隨訪。若不考慮行PTG，則應每年行1次胃鏡檢查。
但因HDGC病理特殊性，多灶性及病變早期在黏膜下固有層生長的特徵，給內鏡下早期發現癌灶造成較大困難。
在胃體竇交界處多點活檢或每次全胃活檢標本不少於28～30塊，可以增加早期發現原位癌和癌前病變的陽性率。
此外，由於CDH1基因致病突變女性攜帶者LBC發生率較高，可考慮每年行1次的乳腺專科門診和乳腺磁共振成像（MRI）檢查。
對於結直腸癌篩查尚存爭議，可考慮40歲後或家系中最小腸癌發病者年齡減10歲開始行每3～5年1次的結腸鏡檢查。
2. 優生優育
CDH1胚系突變攜帶者進行長期隨訪，如不考慮PTG則應每年行1次胃鏡檢查，臨床證據提示CDH1基因胚系突變的女性攜帶者LBC發生率較高，建議每年進行1次乳腺專科門診和乳腺MRI檢查。
此外，建議CDH1胚系突變攜帶者一級親屬進行CDH1胚系突變基因篩查。
六、其他基因突變攜帶者方案
其他基因（如CTNNA1、STK11、APC、TP53、MMR基因等）突變攜帶者方案，包括CTNNA1、STK11、APC、PTEN以及錯配修復（mismatch repair，MMR）基因胚系突變導致的遺傳性胃癌整體發病率極低（<1%），多為回顧性小樣本研究，缺乏大樣本的數據指引治療和隨訪篩查策略。
針對CTNNA1處理可參考CDH1胚系突變的治療和隨訪篩查指南；STK11、APC和PTEN較罕見，對於胚系致病突變攜帶者通常建議在20歲左右開始，每2～3年進行上消化道內鏡篩查；
而對於林奇綜合征，高發腫瘤為結直腸癌和子宮內膜癌，胃癌外顯率相對較低，故目前對於胚系致病突變攜帶者除每1~2年1次的腸鏡檢查以外，推薦40歲開始每3～5年行1次胃鏡檢查。
合併幽門螺桿菌（HP）感染時同時給予除菌治療。針對有胃癌危險因素者，如萎縮性胃炎、廣泛性或不完全性腸上皮化生、胃癌家族史以及來自胃癌高發區域的第一代移民（東亞裔），建議每2～3年篩查1次。
另外，家庭群集性胃癌主要是由於幽門螺桿菌的感染。
幽門螺桿菌感染者較無感染者胃癌發病風險增加1倍。目前，我國是幽門螺桿菌感染高發國家，感染率高達50%。
因此，根治幽門螺桿菌感染是胃癌一級預防的重點。
引用資料:
1. 中國抗癌協會家族遺傳性腫瘤專業委員會. 中國家族遺傳性腫瘤臨床診療專家共識（2021年版）（3）—家族遺傳性胃癌[J]. 中國腫瘤臨床, 2021, 48(24): 1248-1252.
