01
代謝功能障礙相關脂肪性肝病（mafld）是一種全球性的慢性肝病，與肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病和代謝紊亂緊密相關。目前，mafld的治療選擇有限，因此尋找新的有效治療方法具有重要意義。
在《european journal of pharmacology》上發表的一項研究中，科學家們發現lusianthridin，一種從石斛屬植物中提取的天然植物化合物，能夠通過激活法尼醇x受體（fxr）信號通路，減輕由高脂肪飲食（hfd）誘導的代謝功能障礙相關脂肪性肝病（mafld）。
02
lusianthridin在體外實驗中顯示出通過激活fxr抑制srebp1c的表達，srebp1c是脂質代謝的關鍵調節因子。在hfd誘導的mafld動物模型中，lusianthridin顯著降低了血清和肝臟中的甘油三酯水平，改善了肝臟脂肪變性，並減輕了肝臟炎症。此外，lusianthridin還通過激活fxr信號通路抑制了油酸處理的l02細胞的脂質合成。
此外，研究人員在體外和體內對法尼酯x受體（fxr）進行了沉默和敲除實驗。研究結果表明，lusianthridin能夠改善由高脂飲食（hfd）誘導的非酒精性脂肪肝病（mafld）及其相關的胰島素抵抗。在分子機制上，lusianthridin通過激活核受體fxr，抑制srebp1c及其下游的脂肪生成基因，減少了由高脂飼料引起的肝臟脂肪變性。
由於天然產物在體內通常具有多個作用靶點，在調節葡萄糖和脂質代謝方面可能存在其他潛在靶點。實際上，研究人員還觀察到，在胰島素誘導的胰島素抵抗hepg2細胞中，lusianthridin能夠刺激葡萄糖攝取，並且這種效應在sifxr轉染後依然存在。此外，通過質譜分析，lien的團隊發現ampk（amp激活蛋白激酶）是fxr的協同調節因子，並在靶細胞的細胞質中觀察到fxr與ampk之間的相互作用。還有一些研究小組報告稱，fxr的激活或過表達可能會激活ampk及其下游途徑，以保護肝細胞。
總之，lusianthridin能夠使hfd誘導的胰島素抵抗正常化，表明它對改善胰島素敏感性具有積極作用。在fxr敲除小鼠中，lusianthridin對hfd誘導的mafld的治療作用幾乎被消除，這進一步證實了lusianthridin的保護作用依賴於fxr。
03
這項研究揭示了lusianthridin在治療與高脂飲食相關的脂肪肝疾病中的潛力，強調了fxr信號通路在調控脂質代謝和改善胰島素抵抗中的重要性。
隨著對fxr作用機制的進一步研究，lusianthridin或類似化合物可能成為治療mafld的新選擇。
參考
tang x, liao q, li q, jiang l, li w, xu j, xiong a, wang r, zhao j, wang z, ding l, yang l. lusianthridin ameliorates high fat diet-induced metabolic dysfunction-associated fatty liver disease via activation of fxr signaling pathway. eur j pharmacol. 2024 feb 15;965:176196.
