北京協和醫院感染內科曹瑋等人2023年1月發表於雜誌「Frontiers in Immunology」(IF = 8.786)上的文章「 Benefits of high-dose intravenous immunoglobulin on mortality in patients with severe COVID-19: an updated systematic review and meta-analysis」
大劑量靜脈注射免疫球蛋白對降低重症COVID-19患者死亡率的益處：更新的系統評價和薈萃分析
劉曉笙，張越倫，陸蓮鳳，李小迪，吳苑妮，楊洋，李太生，曹瑋*
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研究背景
靜脈注射免疫球蛋白（Intravenous immunoglobulin，簡稱IVIg）製劑是一種具有多功能免疫調節特性的純化血液製品。IVIg療法具有免疫替代與免疫調劑的多重功效，低劑量IVIg可作為原發性免疫缺陷病的替代治療，大劑量IVIg在自身免疫疾病與難治性和危重感染中的應用廣泛。目前，IVIg治療新型冠狀病毒病（COVID-19）的臨床益處仍然存在爭議。本研究通過薈萃分析更新已有的臨床證據，評估IVIg對於COVID-19的療效和安全性。
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研究方法
系統檢索Embase，PubMed，ClinicalTrials.gov，WHO COVID-19冠狀病毒疾病的全球文獻，Cochrane對照試驗中央註冊庫，Scopus，Web of Science，medRxiv，bioRxiv和ArXiv等多個資料庫。搜索的關鍵詞包括」intravenous immunoglobulin」、「immunoglobulin」、「intravenous Ig」、「IVIg」、「IgIV」、「COVID-19」、「2019-nCoV disease」、「Coronavirus Disease 2019」和「SARS-CoV-2」。檢索策略旨在包括所有研究IVIg對COVID-19的隨機對照試驗與回顧性研究。從符合條件的研究中提取的數據包括研究類型、疾病嚴重程度、人口統計數據、出版年份、研究地區、樣本量、性別比例、平均年齡、高血壓或糖尿病發病率、激素使用百分比、IVIg日劑量、使用時長等信息。主要結果為住院患者的總體死亡率，次要結果包括住院時長、機械通氣的需求以及不良事件的發生率。對於薈萃分析，使用亞組分析以及meta回歸分析判斷研究的異質性，使用試驗序貫分析方法量化數據的統計可靠性，使用GRADE 方法來判斷證據的確定性。
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研究結果
17篇研究被納入薈萃分析，包括了5項RCT研究與12項回歸性隊列研究。一共納入4711名住院的COVID-19患者，其中1925名（40.9%）接受了IVIg治療。值得注意的是，不同研究參與者的平均年齡為37-68歲不等，男性比例33.0%-94.9%不等，高血壓患病率20.2% 到 58.5%、糖尿病患病率11.5% 到 53.0% 不等，且不同研究的IVIg 使用劑量和持續時間差異較大。
薈萃分析發現，IVIg組與對照組在全因死亡率（RR= 0.89 [0.63, 1.26], P= 0.53; I2 = 75%）、住院時長（MD= 0.29 [-3.40, 6.44] 天，P = 0.88；I2 = 96%），機械通氣需求（RR= 0.93（[0.73，1.19]，P= 0.31；I2 = 56%），或不良事件發生率（RR= 1.15 [0.99，1.33] , P= 0.06; I2 = 20%）均沒有顯著差異。
Meta回歸發現，IVIg日劑量在單因素與多因素分析中均展示出了顯著性，被認為是影響死亡率的危險因素。亞組分析發現，高劑量IVIg（高於0.4g/kg/天或高於15g/天）可降低重症COVID-19患者的死亡風險（RR= 0.33 [0.13, 0.86]，P= 0.02，I2 = 68 %；確定性低，圖1），而對危重型或者普通型的患者無明顯療效。TSA分析的結果表明，累積Z-曲線的統計量既沒有越過無效性界值，也暫未達到統計所需信息量的臨界值。因此，需要更多高質量的研究來確認高劑量IVIg療法對重症COVID-19患者的療效。
圖1 重症新冠患者使用大劑量IVIG的死亡率變化
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研究結論
本系統評價和薈萃分析發現IVIg療法未能改善COVID-19患者整體死亡率、住院時間或機械通氣的需求。亞組分析發現高劑量IVIg可能會降低重症COVID-19患者死亡率，對危重型與普通型的患者無明顯益處。
討論
在過去三年中，應用靜脈注射免疫球蛋白治療 COVID-19 的臨床益處仍存在爭議。李太生教授團隊在國際上首先報告了大劑量 IVIg 治療COVID-19 患者的臨床結果 (Open Forum Infect Dis. 2020) 和隨後的回顧性研究 (Front Immunol. 2021)。在此之後，國內外陸續開展了不同臨床試驗。站在疫情形勢已經向好的當下，有必要對已有的臨床證據進行更新與總結。
本研究首次證明大劑量 IVIg 治療與重症 COVID-19 患者死亡風險降低之間的關聯（RR，0.33；95%CI，0.13-0.86；確定性低），而對危重型或普通型的患者無明顯獲益。這項研究的結果表明，大劑量IVIg治療可能有益於特定的新冠患者。不過，由於研究數量有限，且不同研究之間存在高度異質性，此結果應謹慎解釋。未來應整合更多樣本的臨床試驗數據，以確定IVIg治療重症COVID-19患者的適當劑量和最佳時機。
