IDEA國際協作組研究是一項前瞻性的Ⅲ期匯總分析研究，其包括6項研究，旨在探索對於Ⅲ期和高危Ⅱ期的結腸癌患者，雙重輔助化療的持續時間是否可以從6個月減少到3個月。近期，英國南安普頓大學醫院的Timothy J. Iveson及其同事在J Clin Oncol上發表IDEA研究最新的數據，結果提示，3個月的卡培他濱和奧沙利鉑（CAPOX）可能是一些高危Ⅱ期結腸癌患者的治療選擇[1]。
奧沙利鉑加氟尿嘧啶已被證明可以提高結腸癌患者輔助化療的療效[2-4]。最初的兩項研究包括了Ⅱ期和Ⅲ期結腸癌患者：MOSAIC研究中，40%的患者處於Ⅱ期，而在NSABP CO-07研究中，28%的患者處於Ⅱ期[2,3]。基於這些研究，使用FOLFOX方案（氟尿嘧啶、亞葉酸、奧沙利鉑）或CAPOX方案（卡培他濱和奧沙利鉑）進行6個月的輔助治療成為Ⅲ期結腸癌的標準治療方案。然而，人們已經認識到奧沙利鉑可導致顯著的累積和持久性的神經毒性，因此，人們開展了前瞻性Ⅲ期IDEA（International Duration Evaluation of Adjuvant Chemotherapy）國際協作組研究，該研究包括了在全球11個國家平行開展的6個研究，旨在探索對於Ⅲ期和高危Ⅱ期的結腸癌患者，輔助化療的持續時間是否可以從6個月縮短到3個月，以減少毒性而不影響療效。之前針對Ⅲ期結腸癌的研究結果已經發表[5]。
近來，對高危Ⅱ期對腸癌患者的輔助化療已經改變，通常給予單葯氟尿嘧啶。對於Ⅱ期和Ⅲ期結腸癌患者，雖然加入奧沙利鉑改善無病生存期（DFS）的風險比（HR）相似[2]，但對於高危Ⅱ期結腸癌，在氟尿嘧啶基礎上加入奧沙利鉑並沒有改善患者的總生存（OS）[6]。IDEA國際協作組研究的6項研究中，有4項研究納入了Ⅱ期疾病高危患者。本文對IDEA合作的4項研究中高危Ⅱ期腸癌患者的數據進行了匯總分析。
分析共包括3273例高危Ⅱ期腸癌患者。根據醫生或患者的選擇，這些患者接受了FOLFOX方案（38%的患者）或CAPOX（62%的患者），並隨機分配進行3個月或6個月的治療。主要終點為無病生存期（DFS），如果分層Cox模型估計的DFS風險比（HR）（ 3個月 vs. 6個月）的雙側80％CI低於1.2，則結果滿足非劣效性（NI）。為達80%的效力，共需要542例DFS事件來判定NI。
圖1. Consort流程圖 （引自發表文章）
療效結果
- 5年DFS數據
mITT研究人群中DFS的Kaplan-Meier圖如圖2所示。共觀察到553個DFS事件，超過了達到80%的效力所需的542個DFS事件。在高危Ⅱ期腸癌患者中，3個月治療組的5年DFS為80.7%，6個月治療組的5年DFS為83.9%（HR=1.17，80%CI：1.05~1.31）。
圖2. 對mITT研究人群DFS的Kaplan-Meier估計 （引自發表文章）
研究整體上沒有顯示出3個月方案的非劣效性（P=0.39），但在這裡我們看到了與Ⅲ期腸癌相同的治療效果。Ⅲ期腸癌分析的結果最初是在2017年ASCO年會上公布的，並於2018年發表在《新英格蘭醫學雜誌》上。本次的最新分析與在Ⅲ期結腸癌患者中類似，在Ⅲ期結腸癌患者中，3個月輔助化療的非劣效性並未被證實，但是，CAPOX方案3個月組對比6個月組具有非劣效性（HR 0.95；95%CI：0.85~1.06），而FOLFOX方案3個月對比6個月未顯示出非劣效性。這一結果令人驚訝。
- 亞組分析
根據化療方案（CAPOX vs. FOLFOX）、T分期（T4 vs. T1-3）、低分化腫瘤（是或否）、淋巴結清掃不足這四個變數進行亞組分析（圖3）。在高危Ⅱ期結腸癌亞組分析中，化療方案是唯一在治療時間上有顯著差異的亞組。CAPOX組HR為1.02（80%CI ：0.88~1.17）， FOLFOX組HR為1.41（80%CI：1.18~1.68）。CAPOX治療3個月的5年無病生存率為81.7%，而治療6個月的生存率為82.0%。這僅僅是0.3%的差異，在校正了多重比較因素後，結果並未達非劣效性的統計學意義。圖4顯示了CAPOX和FOLFOX的Kaplan-Meier曲線（80%CI和95%CI情況下）。
圖3. 預設亞組分析的森林圖 （引自發表文章）
圖4. CAPOX和FOLFOX的Kaplan-Meier曲線（80%CI和95%CI情況下） （引自發表文章）
- 高危因素對DFS的影響
研究人員應用有高危因素數據的三項研究中的數據，對高危因素對DFS的影響進行了探索性分析，結果發現，有兩種或兩種以上危險因素的患者DFS明顯比只有一種危險因素的患者差（74.8% vs. 87.3%）；高危Ⅱ期T4結腸癌患者的預後比T3結腸癌患者更差。臨床醫生可以開始利用這些數據來幫助做出治療決策。
- 不良事件
隨機分配到6個月治療組的患者比3個月治療組的患者有明顯更多的不良事件，特別是腹瀉、周圍神經病變、手足綜合征和粘膜炎。接受3個月和6個月治療的患者中，≥Ⅱ級的周圍神經病變分別為13%和36%。而如果周圍神經病變達到這種程度，通常會持續很長一段時間，並顯著影響生活質量。
鑒於CAPOX治療3個月和6個月的無病生存期的差異很小，且治療3個月期間毒性明顯較小，因此，可以考慮在高危Ⅱ期結腸癌患者中使用3個月的CAPOX。
對於FOLFOX方案，3個月的5年DFS率為79.2%，而6個月的DFS率為86.5%。由於3個月的化療效果較差，而6個月的化療毒性明顯更大，因此對於FOLFOX方案，這兩個化療時間均不推薦。
總結
6個月的CAPOX方案輔助化療是高危Ⅱ期結腸癌的一種選擇。IDEA研究最新的分析顯示，對於高危Ⅱ期結腸癌患者，CAPOX方案3個月對比6個月在總體研究人群未表現出非劣效性（5年DFS率分別為80.7% vs. 83.9%）；輔助化療的持續效果依賴於化療方案，輔助化療6個月的毒性更大，這與在Ⅲ期結腸癌患者中的分析結果一致。此外，T4期或有兩個及以上危險因素的高危Ⅱ期結腸癌患者的預後更差。
因此，3個月的CAPOX方案輔助治療可被認為是一些高危Ⅱ期結腸癌患者的一種選擇。
對於高危Ⅱ期結腸癌患者，奧沙利鉑的用量是一個問題，現在臨床醫生有了選擇。如果你只想給予奧沙利鉑3個月，那麼可以考慮給予這些患者CAPOX方案；如果決定不給予奧沙利鉑，則可選擇單葯卡培他濱或氟尿嘧啶，由於尚沒有任何關於該方案持續時間的數據，因此，作者建議可以進行6個月的治療。
此外，T4期結腸癌或有兩種及以上危險因素的Ⅱ期高危患者可以從奧沙利鉑治療中獲得更多益處。如果決定給予患者奧沙利鉑加氟尿嘧啶，則可以選擇3個月的CAPOX方案，而不是6個月的單葯氟尿嘧啶。
參考文獻
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1. Iveson TJ, Sobrero AF, Yoshino T, et al. Duration of adjuvant doublet chemotherapy (3 or 6 months) in patients with high-risk stage II colorectal cancer. J Clin Oncol.2021;39:631-641.
2. Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al: Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med 350:2343-2351, 2004.
3. Kuebler JP, Wieand HS, O'Connell MJ, et al: Oxaliplatin combined with weekly bolus fluorouracil and leucovorin as surgical adjuvant chemotherapy for stage II and III colon cancer: Results from NSABP C-07. J Clin Oncol 25:2198-2204.
4. Schmoll HJ, Tabernero J, Maroun J, et al: Capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid as adjuvant therapy for stage III Colon cancer: Final results of the NO16968 randomized controlled phase III trial. J Clin Oncol 33:3733-3740, 2015
5. Grothey A, Sobrero AF, Shields AF, et al: Duration of adjuvant chemotherapy for stage III colon cancer. N Engl J Med 378:1177-1188, 2018.
6. Tournigand C, Andre T, Bonnetain F, et al: Adjuvant therapy with fluorouracil and oxaliplatin in stage II and elderly patients (between ages 70 and 75 years) with colon cancer: Subgroup analyses of the Multicenter International Study of Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer trial. J Clin Oncol 30:3353-3360, 2012.
