今日恰逢第5個中國醫師節，在此特向以守護人民健康福祉為己任的醫師們獻上崇高敬意！為了讓內分泌醫師及時了解閉環療法最新進展，更好地護佑糖尿病患者健康，特獻上相關領域前沿資訊。
隨著閉環療法發展不斷取得重大進展，「人工胰腺」之路已邁入新時代。近年來出現的混合閉環療法（hybrid closed-loop，HCL）是目前自動胰島素輸注（AID）系統的領先主流趨勢，引領1型糖尿病（T1DM）管理邁進人工胰腺新時代。全球首款自動胰島素輸注系統在國際上以及中國的最新研究進展有哪些？臨床應用前景又如何？在近期舉辦的AID系統混合閉環療法研討會上，國內外糖尿病領域專家對此進行了深入探討。
通往「人工胰腺」的技術迭代及臨床研究革新：AID系統美國關鍵性研究和真實世界證據
美國內分泌學會前主席Robert Vigersky教授對胰島素自動輸注系統的技術迭代革新和臨床研究證據進行了介紹。
01AID系統的技術迭代回顧
2009年，首個具有閾值暫停功能（SmartGuard Suspend on Low）的MiniMed™ 530G胰島素泵問世，ASPIRE-IN-HOME研究證實其可顯著降低T1DM患者夜間低血糖風險，每例患者周低血糖事件率減少32%（P<0.001），夜間TBR（<3.9 mmol/L）減少40%（P<0.001），同時不影響血糖控制[1]。2015年，具有預測性閾值前暫停功能（SmartGuard Suspend before Low）的MiniMed™ 640G上市，PILGRIM、SMILE等研究顯示，應用Suspend before Low的預測低血糖管理演算法（PLGM）使T1DM患者低血糖發生進一步下降，嚴重低血糖發生率下降達84%[2,3]。
2016年，自動胰島素輸注系統（搭載SmartGuard Hybrid closed loop演算法的混合閉環療法）MiniMed™ 670G系統問世，實現自動輸注基礎胰島素，T1DM血糖管理邁進人工胰腺新時代；2020年，藍牙版MiniMed™ 670G（即MiniMed™ 770G）拓展藍牙連接性，使數據分享和掌控更便捷。將來，隨著科技進步，T1DM患者的治療和長期管理會向更加個性化、人性化的方向邁進，終將可能實現全閉環的理想目標。
02AID系統美國關鍵性研究及真實世界證據：在≥2歲T1DM患者中，AID系統改善血糖控制同時顯著減少低血糖風險
首款自動胰島素輸注系統於2016年獲美國FDA批准，用於14歲及以上T1DM患者，2018年、2020年兩次拓展目標適應症的年齡範圍分別至7~13歲、≥2歲T1DM患者，而這主要是基於3項美國關鍵性臨床研究（圖1）[4-7]，這3項研究證實：
圖1. AID系統美國關鍵性研究設計
在青少年和成人（14~75歲）T1DM患者中，應用AID系統使HbA1c水平從7.4%降至6.9%，HbA1c≤7%的患者比例從38%提升至62%[4,5]。
在兒童（7~13歲）T1DM患者中，應用AID系統使HbA1c水平從7.9%降至7.5%，HbA1c≤7%的患者比例從36.2%提升至51.4%[6]。
各年齡段患者在應用AID混合閉環系統後TBR均顯著降低（均P<0.001），其中14~75歲青少年和成人患者總體TBR（<3.9 mmol/L）從5.9%降至3.3%，夜間TBR（<3.9 mmol/L）從6.4%降至3.1%；7~13歲兒童患者總體TBR（<3.9 mmol/L）從4.7%降至3.0%[4-6]。該結果證實了混合閉環療法在降低低血糖風險方面效果卓越，在有效控糖同時大大提高了安全性。
在超過12 000例成人患者天（patient days）和10 000例兒童患者天中，沒有發生1例嚴重低血糖和糖尿病酮症酸中毒（圖2上）[4-6]。
在低齡兒童（2~6歲）T1DM患者中，也得出了相似結果。應用AID系統使HbA1c水平從8.0%降至7.5%，HbA1c≤7%的患者比例從32.4%提升至51.8%。在6697例低齡兒童患者天中，沒有發生1例嚴重低血糖和糖尿病酮症酸中毒（圖2下）[7]。
圖2. AID系統美國關鍵性研究結果
應用AID系統除顯著改善HbA1c的療效和良好安全性外，還可明顯減少血糖變異性，提升葡萄糖在目標範圍內時間（TIR）。無論患者之前是應用胰島素泵還是每日多次胰島素注射治療，也無論患者有無應用CGM的經驗，轉換為AID系統後均可使TIR控制在一個較高的水平[8,9]。
真實世界研究進一步驗證了關鍵性研究的結果。來自美國近12萬人的真實世界數據顯示，應用AID系統的T1DM患者總體TIR達71.3%，與關鍵性研究結果基本一致，而且在各年齡段均可獲得較好的TIR控制[10]。
Robert Vigersky教授強調，AID系統自動模式可觀察到血糖的細微變化並計算出合適的胰島素劑量、自動輸注基礎胰島素來輕鬆控制血糖，而且預測性閾值前暫停輸注功能最大程度地減少了低血糖的發生。這有助於T1DM患者自我血糖管理更輕鬆，更有精力回歸正常生活。
中國註冊臨床研究證據：在14~75歲T1DM患者中，AID在居家環境下應用安全有效
作為AID系統中國註冊臨床研究的協調研究者，中國人民解放軍總醫院母義明教授介紹了研究情況。這項在中國青少年和成人（14~75歲）T1DM患者中進行的中國「橋接」試驗是一項前瞻性、單臂、多中心研究，共納入4個中心62例T1DM患者。其他3家中心（按研究中的中心編號順序）及其主要研究者包括南京大學醫學院附屬鼓樓醫院畢艷教授、上海市第一人民醫院彭永德教授以及中山大學附屬第一醫院李延兵教授。
結果顯示，受試者在研究期使用自動模式（閉環）的平均時間佔比為93.5%。總體TIR（3.9~10.0 mmol/L）從導入期（基線）75.3%提高至研究期80.9%（P<0.001）；TBR（<3.9 mmol/L）從導入期4.7%降低至研究期2.2%（P<0.001）；血糖波動指標平均葡萄糖標準差（SD）和葡萄糖變異係數（CV）均顯著改善（表1）。亞組分析結果顯示，基線HbA1c水平越高，研究期TIR提升幅度越大。中國青少年和成人T1DM患者使用AID混合閉環系統（自動模式）後，國際共識推薦TIR（3.9~10.0 mmol/L）>70%（74%→95%）和TBR（<3.9 mmol/L）<4%（52%→89%）達標比例均顯著提高。
表1. AID系統中國註冊臨床研究結果
中國註冊臨床研究證實，MiniMed™ 670G混合閉環系統用於居家環境下是安全的，研究期間未發生嚴重低血糖、糖尿病酮症酸中毒或嚴重不良事件。
AID系統國際臨床研究證據總結
目前，AID系統已獲得多項傳統臨床試驗及真實世界研究的循證支持，研究持續時間從<6個月到12個月不等，涵蓋了兒童、青少年、成人T1DM患者。
在控糖有效性方面，AID系統有助於使HbA1c降至<7.0%、TIR達到>70%、TBR（<3.9 mmol/L）降至<4%，並改善血糖波動；
在控糖安全性方面，AID系統降低低血糖發生頻率和嚴重程度，減少或無嚴重低血糖/酮症酸中毒；
在提高生活質量方面，AID系統有助於減輕糖尿病管理相關負擔，減少患者低血糖恐懼、改善睡眠質量；並在對比T1DM傳統胰島素療法上具有經濟成本效益。
與會專家高度認可AID系統，並展望其未來應用
通過對國際和國內臨床研究證據的總結分析，專家們一致認為，AID系統療效和安全性俱佳，是胰島素注射方式在智能化、可視化、信息化方向進步的一個重要里程碑。自動胰島素輸注系統（混合閉環）在國際上已積累了較多循證及臨床經驗，鑒於我國國情，專家們預期其臨床應用可能不僅限於T1DM患者，也期望將來能開展更多相關臨床試驗對混合閉環系統在2型糖尿病、妊娠糖尿病、圍術期患者等更廣泛人群中的療效和安全性進行探索，以獲得更多證據支持。當然，要使其能更好發揮作用，還有賴於醫護人員及患者共同努力、提高認知和學習能力。
編後語
AID作為目前最先進的胰島素輸注療法，將革命性地改變糖尿病患者的治療方式。國內內分泌學術屆對之早已心懷期待，AID系統一旦在國內上市，將為我國糖尿病患者帶來巨大福祉。隨著橋接試驗圓滿完成，AID登陸中國已指日可待！
參考文獻
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10. Medtronic data on file
