每年的5月中，是全球結節性硬化症關愛日。該節日是由美國結節性硬化症聯盟和世界各地的結節性硬化症患者組織、基金會、醫生和研究人員等共同發起，旨在呼籲全世界的人們攜手共同關注結節性硬化症患者群體。
結節性硬化症俗稱"蝴蝶結症"，是指患者會以鼻子為中心，向鼻翼兩側以蝴蝶形狀長出結節點，又稱為"bourneville"病，屬於常染色體顯性遺傳神經皮膚綜合征，主要累及為腦、眼睛、心臟、腎臟、皮膚和肺等多個器官。
這是一種罕見病，也是我們用了4年一直在努力申請西羅莫司作為疾病適應症的疾病。
到現在，我們還在路上，這也是很多罕見病或者兒科用藥都在努力的現狀。兒科藥物開發真的太難了。
「用法只能靠猜，用量只能靠掰」是常態。
有寶寶生病的家長應該都有體會。部分兒童用藥需要專門劑型，這在臨床上需求極大，但除了部分常見病外，多數藥物無法滿足。以苯二氮卓類藥物氯硝西泮為例，目前主要為2mg/片的片劑，但根據公斤體重，部分兒童僅僅服用1/16或者1/8片，這使得很多患者服藥劑量並不準確。更重要的是，部分緩釋片不能切開，如丙戊酸鈉緩釋片，會影響功能，而膠囊劑型的藥物此類問題更為突出。雖然部分藥物開發了口服溶液的劑型，但多數藥物仍無此類劑型，臨床使用上家長和患者都面臨一定的難度。
此外，兒童用藥需考慮兒童的適口性。2022年6月cde發布的《兒童用藥口感設計與評價的技術指導原則（公開徵求意見稿）》中，明確了口感評價在兒童用藥研製中的重要意義。但是實際工作中，這一點仍然很難實現，兒童可能無法準確表達他們的感受，電子舌法、動物味覺喜好試驗、人群嘗味法等雖然有一定的幫助，但並非廣泛使用的兒葯的開發中。兒童尤其是低齡兒童的味覺比成人更為敏感，對苦味和異味的抗拒性更強，這也導致部分臨床試驗依從性差，影響重點評估。例如，在一些影像學檢查前，兒童需要服用水合氯醛這類鎮靜催眠葯才能完成，但是此類藥物極苦，家長喂葯困難。而其他一些中藥製劑更是存在此類問題。
第二點是兒童用藥的安全性。
兒科患者的藥物不良反應發生率是成人的三倍，入住新生兒重症監護病房的嬰兒的風險甚至更高，因為這些危重患者經常使用多種藥物多是依據成人的用法用量，特別是未成熟的嬰兒。目前臨床工作中兒童用藥存在成人適應症直接外推的情況，這將導致不確定性。以抗癲癇發作用藥在兒童中的使用為例，部分新葯在兒童中存在於成人不同給的葯代動力學特徵，而臨床試驗入組時，兒童人群尤其是小年齡段人群佔比較小或缺失，因此，無法針對兒童進行葯代動力學研究以確定藥物在不同年齡組和體重範圍內的代謝、清除和劑量-濃度關係等參數。更重要的是，部分指標的觀測是缺失的，例如，部分神經精神科用藥或者抗腫瘤藥物對於生長發育的影響往往是藥品上市後安全性研究（pass）環節才發現。該類型數據很難在相對較短的臨床試驗階段得出，pass階段也並非是所有人群的關注重點，因此，此類型數據往往存在極大的滯後性或者根本無法得出。
第三便是臨床試驗倫理問題。
自我國加入ich以來，陸續發布實施了多項ich指南作為指導我國藥品研發與審評的重要參考標準和技術要求。e11（r1）指南是ich專門針對兒童藥物臨床研究所制定的基礎性指南，涵蓋了與兒童藥物臨床研究相關的重要問題及指導性建議。其中，「痛苦最小化」和「傷害最小化」的原則在臨床實際中尚缺少完善的落地方案。例如，雖然強調「稀疏采血」，但臨床實踐中，該項要求落實並不完善。同時，研究者及其團隊資質、試驗方案、受試者受益、受試者風險、受試者招募、知情同意、知情同意過程、免除知情同意、隱私與保密等如何實現標準化管理？這些都面臨挑戰。
這其中，人才的缺乏也很關鍵。兒科臨床試驗機構和專業人才相對不足，限制了兒童藥物的研發和臨床試驗的開展。部分研究設計雖然完善，但是兒科醫生任務重，且缺少系統培訓，因此在落實倫理審核的具體要求上不到位，臨床開展水平參差不齊。
最後是特定疾病的挑戰性
部分兒童特有病種或部分兒童起病的罕見病，在藥物開發上存在難度。
除了葯代動力學和倫理等難點，適應症本身也是難點。
罕見病的病因和臨床表現多樣，試驗設計需要考慮到這種多樣性，以確保試驗結果的可靠性和推廣性。此外，部分兒童罕見病表現呈現多系統性，評價藥物治療效果時，選擇單獨的適應症往往忽略了臨床的真正需求。以結節性硬化症為例，其臨床表現為全身多器官的良性腫瘤，癲癇，精神神經障礙如孤獨症或者精神運動發育落後等，選擇單一的適應症往往不能滿足臨床需求，真正服務於更廣大的兒科患者。
此外，罕見病的臨床研究設計需要進一步明確。除了患者招募困難外，缺乏自然病程數據，缺少適當的終點和測量工具以及巨大的開發成本均制約了研究。由於罕見病患者數量有限，很多情況下缺乏詳細的自然病程數據，這使得難以確定疾病的自然發展過程和預後因素，從而影響到研究的設計和結果解讀。此外，由於罕見病的病情表現多樣，選擇適當的終點和測量工具成為一個挑戰。
我當然希望兒童不需要吃藥，但是如果不得不，我們都希望這些葯更多些，更友好些。
