本文来源：生物探索
引言
“管住嘴，迈开腿”，这句减肥箴言听起来简单，却让无数人为之挣扎。我们常常将肥胖归咎于意志力薄弱，但越来越多的科学证据表明，食欲和体重的背后，是一套由我们大脑精准调控的、极其复杂的生物学程序。在这个程序的指挥中心——我们大脑的深处，隐藏着决定我们是感到饥饿还是饱足的终极密码。
近日，一项发表在顶级期刊《Science》上的研究“GPR45 modulates Gαs at primary cilia of the paraventricular hypothalamus to control food intake”，为我们揭示了这个系统中一个前所未知的关键角色。研究人员发现了一个名为GPR45的神秘蛋白，它并不像传统的信号接收器那样工作，反而像一个高效的“快递员”，在大脑神经元一种微小的“天线”结构上，负责递送一个关键的“信号包裹”。当这位“快递员”罢工时，大脑的饱腹感指令就会中断，导致无法抑制的食欲和严重的肥胖。
这不仅仅是一个关于“吃多少”的故事，它更像一部细胞层面的侦探剧，带领我们深入大脑的指挥中枢，去探寻一个长久以来的谜题：我们的大脑，究竟是如何在微观层面巧妙地调控饥饿感的？
大脑的“饱腹感指挥部”：下丘脑的精密网络
在了解这位神秘的“快递员”之前，我们首先需要走进它工作的“城市”——大脑的下丘脑 (hypothalamus)。这里是调节身体能量平衡的核心枢纽，像一个国家的中央银行，时刻监控着能量的“收支”情况。
这个系统中，最著名的信号通路之一是瘦素-黑皮质素信号通路 (leptin-melanocortin signaling pathway)。故事通常从我们的脂肪组织开始。当脂肪储存足够多时，脂肪细胞会分泌一种叫做瘦素 (leptin) 的激素，它就像一封“我已经吃饱了”的信件，通过血液循环送达大脑。
下丘脑中的弓状核 (arcuate nucleus, ARH) 是这封信件的主要收件地址。这里的神经元分为两大派系：一派是POMC神经元，它们在收到瘦素信号后会被激活，产生抑制食欲的信号；另一派是AgRP/NPY神经元，它们的作用是促进食欲，而瘦素会抑制它们的活动。
POMC神经元被激活后，会释放一种叫做α-黑素细胞刺激素 (α-MSH) 的信使，这个信使会继续前往下一个站点——下丘脑室旁核 (paraventricular nucleus of the hypothalamus, PVH)。在这里，它会与黑皮质素-4受体 (melanocortin-4 receptor, MC4R) 结合。MC4R就像一个门锁，当α-MSH这把钥匙插入时，门锁打开，神经元内部就会产生一系列化学反应，最终向身体发出“停止进食”的指令，让我们感到饱足。
这个从脂肪到弓状核再到室旁核的信号链，构成了我们身体最核心的食欲调节机制。这个链条上的任何一个环节出现问题，都可能导致灾难性的后果——持续的饥饿和肥胖。而本次研究的主角，正是在这个指挥部的核心区域——下丘脑室旁核（PVH）中，扮演着一个前所未闻的角色。
细胞的“天线”：被忽视的信号中心——初级纤毛
长期以来，研究人员一直认为MC4R受体及其下游的信号分子遍布在神经元的细胞膜上。但近年来的发现彻底改变了这一看法。原来，在包括神经元在内的大多数细胞表面，都伸出了一根微小的、像天线一样的结构，叫做初级纤毛 (primary cilia)。
这些纤毛一度被认为是细胞演化过程中残留的无用结构。但现在我们知道，它们是高度复杂的信号中心，是细胞用来感知外界环境的“天线”和“雷达”。令人惊讶的是，研究人员发现，调控食欲的关键蛋白，包括MC4R和它的重要搭档腺苷酸环化酶3 (adenylyl cyclase 3, ADCY3)，都富集在这些神经元的初级纤毛上。ADCY3的作用是在接收到信号后，生产一种叫做环磷酸腺苷 (cyclic adenosine monophosphate, cAMP) 的第二信使分子，cAMP正是细胞内传递“饱腹”指令的最终信号。
这一发现引出了一个关键问题：为什么这些重要的信号分子要挤在如此狭小的“天线”上工作？纤毛内部的信号传导机制有何特殊之处？如果这个“天线”出了问题，会发生什么？事实上，许多被称为“纤毛病”的遗传疾病，其典型症状之一就是无法控制的肥胖。这强烈暗示，初级纤毛的功能对于能量平衡至关重要。然而，纤毛内部信号网络的具体运作方式，一直是个未解之谜。
“大海捞针”式的筛选：GPR45基因的意外登场
为了找到更多与能量平衡相关的未知基因，研究人员采用了一种强大的技术——正向遗传学筛选 (forward genetic screen)。他们首先使用化学诱变剂 (ENU) 在小鼠体内随机制造基因突变，然后对超过16万只后代小鼠进行系统性的体重监测。这就像是在一座巨大的图书馆里，随机修改一些文字，然后去寻找哪一个错别字会引发一本关于“肥胖”的书籍。
通过这种“大海捞针”式的方法，研究人员发现了两个独立的肥胖小鼠品系，分别命名为“expansive”和“extensive”。经过精密的基因定位分析，他们惊讶地发现，这两个品系的肥胖都源于同一个基因——G蛋白偶联受体45 (G protein-coupled receptor 45, Gpr45) 的不同错义突变。expansive品系的突变导致GPR45蛋白第214位的丝氨酸变成了脯氨酸 (S214P)，而extensive品系的突变则在第287位，将酪氨酸变成了半胱氨酸 (Y287C)。
为了证实GPR45基因的缺失确实是导致肥胖的元凶，研究人员直接构建了GPR45基因完全敲除的小鼠。结果不出所料，这些敲除小鼠从第6周开始就表现出显著的体重增加。到了12周龄时，它们的平均体重飙升至约45克，而正常小鼠仅为30克左右，体重差异高达50%。解剖后发现，敲除小鼠的身体脂肪，无论是腹部的附睾白色脂肪 (eWAT) 还是腹股沟的皮下白色脂肪 (iWAT)，都显著增多，脂肪细胞也变得异常肥大。
更严重的是，这些肥胖小鼠还出现了一系列代谢综合征的症状。它们的空腹血糖水平显著升高，并表现出明显的葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗，这都是2型糖尿病的前兆。此外，它们的肝脏也变得又大又白，充满了脂肪堆积，形成了严重的脂肪肝。这些证据强有力地证明，GPR45基因的功能缺失，是导致这一系列肥胖及相关代谢疾病的根本原因。
追根溯源：是吃得太多，还是动得太少？
找到了致病基因，接下来的问题是：GPR45的缺失究竟是如何导致肥胖的？是因为小鼠吃得太多（能量摄入过多），还是因为它们活动减少或新陈代谢变慢（能量消耗减少）？
为了解答这个问题，研究人员将GPR45敲除小鼠和正常小鼠放进了代谢笼 (metabolic cage) 中进行24小时不间断监测。结果清晰地显示，GPR45敲除小鼠的食物摄入量 (food intake) 显著高于正常小鼠。在为期三天的监测中，它们的日均食物摄入量比正常小鼠高出近30%。
而在能量消耗方面，无论是总的能量消耗（产热），还是精细活动、移动和爬行等身体活动，两组小鼠之间都没有显著差异。这表明，GPR45敲除小鼠的肥胖，其根源在于“管不住嘴”，即食欲过盛 (hyperphagia)。
为了提供决定性的证据，研究人员进行了一项巧妙的配对喂养 (pair-feeding) 实验。他们给GPR45敲除小鼠提供与正常小鼠完全相同数量的食物，不多也不少。奇迹发生了！经过三周的配对喂养，敲除小鼠的体重完全恢复到了正常水平，与对照组几乎没有差别。它们的肥胖、高血糖和脂肪肝等问题也全部得到了逆转。
这个实验证明了GPR45基因的功能，正是通过抑制食物摄入来维持能量平衡的。它的缺失直接导致了食欲失控，而食欲失控是导致肥胖的直接原因。
精准定位：锁定GPR45的“犯罪现场”
既然GPR45的功能如此重要，那么它到底在大脑的哪个具体位置、哪一类神经元中发挥作用呢？
研究人员首先检测了GPR45在小鼠全身组织中的表达情况。结果显示，GPR45的信使RNA (mRNA) 几乎只在大脑中高水平表达，而在心脏、肝脏、肌肉等其他外周器官中几乎检测不到。这说明GPR45是一个高度特异性的脑源性蛋白。
随后，他们将大脑进一步细分为不同区域。结果发现，在大脑内部，GPR45的蛋白表达水平在下丘脑 (hypothalamus) 中最高，而在大脑皮层、海马体、小脑等区域则低得多。这与我们之前提到的下丘脑是能量平衡中枢的背景知识完美契合。在下丘脑内部，通过原位杂交技术，研究人员进一步将GPR45的表达精准定位到了室旁核 (PVH)，而在弓状核 (ARH) 的POMC神经元中则没有明显的富集。
为了在功能上验证这一定位，研究人员使用了遗传学“手术刀”——Cre-LoxP系统，在特定类型的神经元中敲除GPR45。
当他们在抑制食欲的POMC神经元或促进食欲的AgRP神经元中敲除Gpr45时，小鼠的体重和食量均未发生任何变化。然而，当他们在室旁核 (PVH) 的神经元（使用Sim1-Cre工具鼠）或表达MC4R的神经元（使用Mc4r-Cre工具鼠）中敲除Gpr45时，小鼠无一例外地出现了与全身性敲除小鼠相似的肥胖表型。
为了排除发育过程中Cre工具鼠可能带来的潜在影响，研究人员还采用了更为精准的病毒立体定位注射 (stereotaxic injection) 技术。他们将能表达Cre重组酶的腺相关病毒 (AAV-Cre) 直接注射到成年小鼠的室旁核 (PVH) 中，从而实现局部、成年的基因敲除。结果，在注射两周后，这些小鼠的体重就开始显著增加，7周后，它们已经变得明显肥胖，脂肪量和瘦体重都远超注射了无功能病毒的对照组。
所有这些证据都指向一个结论：GPR45正是在下丘脑的室旁核 (PVH) 这个食欲调控的最终决策中心，发挥着其至关重要的作用。
惊人的发现：GPR45不是“接收器”，而是“快递员”！
至此，我们已经知道GPR45在何时（成年期）、何地（PVH）以及如何（通过抑制食欲）影响体重。但最核心的科学问题仍然悬而未决：在细胞内部，GPR45究竟做了什么？
研究人员首先探究了GPR45在细胞内的亚细胞定位。通过荧光标记，他们发现在培养的下丘脑神经元细胞和肾脏来源的IMCD3细胞中，GPR45蛋白并非均匀分布在细胞膜上，而是专门地、唯一地定位于我们前面提到的那个微小结构——初级纤毛 (primary cilia) 上。在Gpr45-GFP基因敲入小鼠的脑切片中，研究人员也观察到了同样的现象：在室旁核 (PVH) 神经元中，GPR45的绿色荧光信号与纤毛的标志物（如ADCY3）完美地重叠在一起，形成了一个个明亮的“天线”。
这一发现解释了为什么GPR45的突变会与“纤毛病”的症状如此相似。但一个更大的谜团随之而来。GPR45属于G蛋白偶联受体 (GPCR) 家族，这类受体通常的工作模式是：在细胞外接收信号（如激素），然后激活细胞内的G蛋白 (G protein)，从而启动下游的信号通路。
然而，GPR45的行为却完全不符合常理。当研究人员在细胞中过表达GPR45时，他们发现GPR45强烈地与一种名为Gαs的G蛋白亚基结合。Gαs正是MC4R激活下游ADCY3、产生cAMP信号所需要的那种G蛋白。更令人震惊的是，过表达GPR45之后，原本散布在细胞质中的Gαs蛋白，竟然像被磁铁吸引的铁屑一样，几乎全部被“运输”到了初级纤毛中！
在正常细胞中，只有一小部分纤毛（约占总数的48%）能检测到Gαs的存在。然而，在Gpr45敲除小鼠的室旁核中，这个比例骤降至不足15%。这表明，GPR45的主要功能，竟然是将Gαs蛋白从细胞质中“搬运”到初级纤毛里！
这是一种非典型的、前所未见的GPCR功能。GPR45不像一个等待信号的“接收器”，反而更像一个高效的“快递员”或“货物转运蛋白”。它的工作不是启动信号，而是为真正的信号接收器——MC4R，准备好必需的“信号工具”（Gαs）。
拼上最后一块版图：GPR45、Gαs和MC4R的协同作战
现在，所有的线索终于可以汇集到一起，构成一幅完整的图景。
1. GPR45是“快递员”：它驻扎在室旁核神经元的初级纤毛上，其核心任务是源源不断地将细胞质中的Gαs蛋白“快递”到纤毛这个狭小的空间内，建立一个Gαs的“储备库”。
2. MC4R是“指挥官”：它同样位于纤毛上。当来自弓状核的“饱腹”信号（α-MSH）传来时，MC4R需要Gαs这个工具来激活下游的“信号工厂”ADCY3。
3. Gαs是关键“工具”：只有当GPR45将足量的Gαs运送到位，MC4R才能高效地工作，激活ADCY3产生cAMP，从而向细胞下达“饱了”的指令。
研究人员通过实验完美地验证了这个模型。在培养的细胞中，单独表达MC4R并不能显著增加纤毛内的cAMP水平。然而，当同时表达MC4R和GPR45时，纤毛内的cAMP水平急剧飙升，其效果甚至堪比直接用药物（α-MSH）强烈刺激MC4R。这说明GPR45提供的Gαs，极大地增强了MC4R的基础活性。
最关键的遗传学证据来自双基因敲除小鼠。研究人员将Gpr45敲除小鼠与一种Adcy3基因功能缺陷（同样导致肥胖）的小鼠进行杂交。如果GPR45和ADCY3在两条不同的信号通路中工作，那么双重打击应该会导致更严重的肥胖。然而结果是，Gpr45和Adcy3双突变小鼠的肥胖程度，与单独的Gpr45或Adcy3突变小鼠相比，并没有任何加重。 这在遗传学上证明，GPR45和ADCY3处于同一条线性的信号通路中，GPR45的作用，最终就是为了服务于ADCY3的激活。
最后，回到最初发现的两个肥胖突变——expansive (S214P) 和 extensive (Y287C)。研究人员发现，这两个突变虽然不影响GPR45蛋白的稳定性或其与Gαs的结合能力，但它们都彻底破坏了GPR45定位到初级纤毛的能力。突变的GPR45蛋白被困在了细胞质里，无法到达“工作岗位”。因此，它们也就无法将Gαs“快递”到纤毛中，整个信号链从源头上就被切断了，导致了与基因完全敲除一样的严重后果。
为抗击肥胖打开一扇新窗
这项研究如同一部精彩的科学侦探小说，从一个宏观的肥胖现象出发，通过层层递进的证据，最终在分子和细胞器水平上揭示了一个全新的食欲调控机制。
它告诉我们，GPR45是下丘脑室旁核神经元初级纤毛上的一个关键“门卫”或“转运蛋白”。它通过一种非经典的方式，负责将Gαs信号蛋白运输到纤毛中，为MC4R介导的饱腹感信号的产生提供必要的分子基础。这种在特定亚细胞结构（纤毛）内维持局部信号分子池的机制，为我们理解大脑如何进行精细、高效的信号处理提供了全新的视角。
这一发现的意义远不止于满足我们的好奇心。G蛋白偶联受体 (GPCR) 家族是现代药物研发中最重要的靶点家族之一，目前市面上约有三分之一的药物都作用于GPCR。GPR45作为一个与肥胖直接相关的、高度特异性表达于大脑食欲中枢的GPCR，无疑是一个极具吸引力的抗肥胖药物靶点。
人类的GPR45蛋白与小鼠的版本有着高达89%的序列同源性，其功能很可能在物种间是保守的。这意味着，未来或许可以开发出一种小分子药物，通过激活或增强GPR45的“快递”功能，提高纤毛内Gαs的水平，从而增强大脑自然的饱腹感信号，帮助人们在与饥饿的斗争中占据更有利的位置。
当然，从基础研究到临床应用还有很长的路要走。但毫无疑问，这项工作为我们理解和对抗全球性的肥胖危机，打开了一扇充满希望的新窗户。它提醒我们，在我们身体的每一个微小角落，都可能隐藏着解决重大健康问题的关键钥匙。
参考文献
Xun Y, Jiang Y, Xu B, Tang M, Ludwig S, Nakamura K, Mukhopadhyay S, Liu C, Beutler B, Zhang Z. GPR45 modulates Gαs at primary cilia of the paraventricular hypothalamus to control food intake. Science. 2025 Jun 5;388(6751):eadp3989. doi: 10.1126/science.adp3989. Epub 2025 Jun 5. PMID: 40472089.
