新冠大流行已经持续了近3年时间，但有很多问题仍处在云里雾里。
比如，新冠病毒除了攻击肺和呼吸道，也可以感染呼吸系统外的很多组织器官，包括中枢神经系统感染，并表现出相应的症状。
有研究表明，超过30%的住院新冠患者表现出神经或神经精神症状，也有部分患者出现不同程度的脑炎。
另外，越来越引人关注的感染新冠病毒后的后遗症，即所谓长新冠综合征，也包括系列持续4周及更长时间的神经精神症状。
然而，新冠病毒是如何攻击中枢神经系统的？具体攻击的靶点是什么？感染又是如何引发系列神经精神症状的？
这些问题的答案基本上还是猜测，缺乏关键证据。
现在，巴西科学家小组最新发表在《美国科学院院刊（PNAS）》的一项研究以可信的证据揭晓了新冠病毒攻击人脑的具体靶点，并阐述了新冠感染对大脑结构、代谢和功能的影响，给上述谜题给出了很好的回答。
新冠病毒主要攻击大脑的“后勤”细胞
大脑组织主要由功能性神经元和为神经元提供后勤保障支持的非神经元细胞组成。
后者，最丰富和主要的是星形胶质细胞，这种细胞不仅可以给大脑神经元提供生化和营养支持，调节神经递质和可能干扰神经元功能的其它物质（比如钾）的水平，还能维持保护大脑免受病原体和毒素侵害的血脑屏障的完整性，并帮助维持大脑的稳态。
巴西的这项研究表明，新冠病毒造成大脑感染，引发神经精神症状正是通过对星形胶质细胞攻击实现的。
研究人员使用采集自26例死于新冠感染患者的脑组织，通过免疫组织化学染色技术为新冠病毒感染星形胶质细胞提供了证据。
所谓免疫组织化学染色技术就是通过标记的抗原抗体反应让组织内特定的化学成分显示特定的颜色。
巴西的研究人员使用了三种免疫组化染色技术，一种是标识星形胶质细胞特征性的胶质纤维酸性蛋白（GFAP），GFAP+细胞呈现红色荧光；一种是标识新冠病毒复制的双链RNA（dsRNA，只有病毒复制时才短暂出现，表明存在病毒感染并进行复制，而并非仅仅存在“死”的遗传物质）呈现(品红色；一种是标识新冠病毒刺突蛋白呈现绿色。
当将三种免疫组化染色图像叠加时，只有星形胶质细胞同时呈现所有三种颜色，表明新冠病毒感染的正是星形胶质细胞，并在其中进行了复制。
新冠病毒对星形胶质细胞攻击需要NRP1
已知，新冠病毒攻击感染肺和其他多数组织细胞是通过病毒刺突蛋白与细胞膜上的ACE2受体结合实现的；另外，NRP1和BSG两种受体也是刺突蛋白潜在的感染结合靶点。
研究人员通过对感染新冠病毒患者脑组织样本的检测表明，星形胶质细胞并不表达ACE2受体，可以检测到一定水平的NRP1和BSG的mRNA，表明星形胶质细胞可以表达这两种受体。
如何确定病毒感染依赖NRP1（神经纤毛蛋白-1）受体呢？
研究人员使用了中和性抗NRP1抗体对细胞进行了预培养，结果对NRP1的中和抑制了新冠病毒对培养的星形胶质细胞的感染，证实新冠病毒通过NRP1受体感染人类星形胶质细胞。
新冠病毒感染对代谢和功能的影响
研究人员对感染新冠病毒的星形胶质细胞的蛋白质组学和代谢组学变化进行了检测。
结果，与对照组相比，新冠病毒感染的星形胶质细胞中有170种蛋白质表达出现改变，其中68种上调，102种下调。分析表明，这些蛋白质表达的变化对代谢和功能产生了广泛影响。其中对葡萄糖代谢的影响最显著。
具体来说，新冠病毒感染的星形胶质细胞蛋白质表达的改变主要影响糖酵解/糖异生、碳代谢和戊糖磷酸途径。
总体上说，结果证明新冠病毒感染的星形胶质细胞中氧化代谢增加，由这些细胞支持的神经元代谢水平出现了降低。
另外，感染星形胶质细胞线粒体功能的改变，对脑内神经递质水平也产生也影响。
我们知道，脑神经递质包括谷氨酸和谷氨酰胺类兴奋性递质，和γ-氨基丁酸(GABA)为主的抑制性神经递质。
研究显示，新冠病毒感染加速星形胶质细胞葡萄糖代谢的同时，也过度消耗了兴奋性神经递质谷氨酰胺。从而让感染者更容易出现疲劳、抑郁等神经抑制症状。
新冠病毒感染星形胶质细胞降低了神经元的活力
如上所述，星形胶质细胞是支持大脑神经元的后勤细胞，对脑内稳态至关重要。新冠病毒对星形胶质细胞的感染有可能对神经元产生间接影响。
巴西的这项研究显示，不出所料，新冠病毒感染的星形胶质细胞可以释放一种可溶性因子，从而降低了所支持神经元的活力。
综上可见，新冠病毒尽管不能直接感染大脑神经元，却可以通过对星形胶质细胞对脑代谢、功能产生显著影响。
康复期新冠感染患者认知障碍和神经精神症状与大脑皮质厚度改变相关
对包括81名轻度新冠感染康复者进行的高分辨率大脑磁共振成像(MRI)扫描研究中，有三分之一的参与者在持续60天的时间内抱怨神经或神经精神症状的持续存在。这些症状主要包括头痛(40%)、疲劳(40%)、记忆改变(30%)、焦虑(28%)、嗅觉丧失(28%)、抑郁(20%)、白天嗜睡(25%)、味觉丧失(16%)和性欲低下(14%)，等。
与81名健康对照比较，新冠病毒感染组出现了更高水平的焦虑和抑郁、疲劳和白天过度嗜睡水平。
对大脑皮质厚度的分析显示，大脑左半球眶额区域出现了皮质厚度减低，没有任何区域观察到皮质厚度的增加。
对新冠感染者进行的包括情景言语记忆，持续注意力和交替注意力，以及认知灵活性在内的神经心理学评估，显示皮质厚度萎缩与神经精神症状和认知障碍相关。
总之，来自巴西的研究表明：
- 新冠病毒可以直接攻击大脑组织，具体的攻击靶点是负责维持大脑神经元结构和功能的星形胶质细胞；
- 感染对星形胶质细胞功能蛋白质表达和代谢产生了显著影响，从而影响了大脑的结构和功能；
- 高分辨率磁共振扫描显示，感染造成了与认知功能相关的大脑眶额区域皮层厚度的降低，从而为长新冠综合征的神经和神经精神症状的长期存在提供了很好的解释。
