https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn3100
Y染色体在性别决定以外的功能研究很少,虽然之前已有研究发现男性随衰老白细胞会丢失Y染色体,UK Biobank中70岁男性大约有40%会在白细胞发现部分丢失Y染色体(mosaic loss of chromosome Y (mLOY)),但是尚不明确这是否导致疾病(1, 2)。
为此,弗吉尼亚大学Kenneth Walsh等研究人员使用体外基因编辑+“骨髓移植”的方法构建部分白细胞缺失Y染色体的小鼠(mLOY小鼠;大约49%到81%的白细胞缺失Y染色体),发现这些小鼠寿命变短,器官纤维化程度增加;如果进一步构建心衰模型(做手术让其关键主动脉狭窄,增加心脏负担)会进一步加重mLOY小鼠心脏纤维化等表型(2)。
mLOY小鼠寿命变短,器官纤维化增加(A);心衰模型(TAC手术)进一步加重心脏纤维化(B)(2)
进一步分析其机制,研究人员发现mLOY小鼠的巨噬细胞促纤维化信号活跃,如果用中和抗体阻断促纤维化的关键细胞因子-TGFβ,则可以逆转mLOY小鼠心脏纤维化等表型(2)。
用抗体阻断TGFβ可缓解心衰模型mLOY小鼠心脏纤维化(2)
该项工作2022年7月14日发表在Science;研究人员表示这项研究的一个重要实际意义就是提示部分白细胞Y染色体丢失的心脏病人潜在更能从抗纤维化治疗中获益(2)。
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表型很明确;但是更深入的机制,比如白细胞以外还有哪些组织或细胞发生Y染色体的丢失?为什么会丢失?丢失以后如何激活促纤维化信号网络?等等需要进一步的解析。
通讯作者简介:
https://med.virginia.edu/faculty/faculty-listing/kw9ar/
参考文献:
1. D. J. Thompson et al., Genetic predisposition to mosaic Y chromosome loss in blood. Nature. 575, 652–657 (2019).
2. S. Sano et al., Hematopoietic loss of Y chromosome leads to cardiac fibrosis and heart failure mortality. Science (80-. ). 377, 292–297 (2022).
原文链接:
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn3100