*仅供医学专业人士阅读参考
和专家一起聊聊RA相关ILD的病理机制研究和临床诊疗。
对于类风湿关节炎（RA），相信大家并不陌生，它是风湿免疫科最常见的疾病之一，RA患者常诉以关节肿痛、晨僵以及活动障碍。但RA并非是单纯累及关节的疾病，还可累及其他各个器官和系统，是名副其实的全身性自身免疫性疾病。这些关节外表现常预示疾病预后不良，应在临床中予以特别关注。
间质性肺病（ILD）是RA多系统受累中主要的器官损害之一，也是其最严重的合并症之一。有关RA合并ILD的临床表现、病因机制以及临床诊疗，已成为风湿科、呼吸科以及重症医学科等科室医生共同关注的问题。本期，“医学界”有幸邀请福建省立医院风湿免疫科林禾教授来为我们分享其精彩观点。
“咳咳咳”——
RA累及肺部的危险信号切勿错过
流行病学数据显示，RA患者合并临床表现明显ILD的终生患病率为5%-10%。而根据ILD筛查方法的不同，其发病率从2.7~3.8/10万患者不等[1]。
林禾教授告诉我们，临床中合并ILD的RA患者可出现活动性呼吸困难、限制性通气障碍、肺一氧化碳弥散功能（DLCO）降低以及低氧血症等临床表现，其中，以劳力性呼吸困难和干咳最为常见。ILD对RA患者的呼吸系统损伤严重，可影响其日常生活中的几乎每一项活动，降低生活质量。如未能有效控制，可能造成严重呼吸困难甚至呼吸衰竭，危及生命。此外，患有ILD的RA患者，还容易罹患呼吸系统的各种感染，进一步加重ILD病变。而在此基础上的感染比没有ILD者难治疗，也是造成生命危险的原因之一[2-3]。
RA合并ILD患者的死亡风险是单纯RA患者的3倍，ILD已成为RA患者的第二大死因，仅次于心血管疾病[1, 4]。林禾教授因此指出，“正是因为ILD临床危害大，大家对RA相关ILD的关注度越来越高，针对它的病因机制和临床诊疗都做了非常多的研究工作。”
哪些RA患者可能是患有ILD的高风险人群呢？对此，林禾教授表示，RA患者发生ILD的几率与很多因素相关，包括患者性别、年龄、生活方式、RA的疾病活动度和病程长短等。“临床中，我们观察到，男性及年龄偏大的RA患者发生ILD的比例较高。”根据临床观察发现及相关研究结果的报道，林禾教授告诉我们：“那些长期吸烟或既往有肺部感染史的人群，他们肺部基础条件较差，更容易产生肺损伤。”此外，病程较长、疾病活动度高的RA患者也是ILD的高发人群，特别是自身抗体，如抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP抗体）水平较高的患者[4-5]。林禾教授建议，应密切监测具有这些高危风险因素的RA患者。
肺部病变和关节受累，
谁在为它们“牵线搭桥”？
RA患者罹患ILD的风险是一般人群的近9倍[6]。肺部病变和关节受累，两个看似毫不相关的疾病表现，究竟是如何联系在一起的？林禾教授从已有的一些研究数据为我们梳理了有关线索。
“目前RA相关ILD的确切病因及发病机制尚不清楚，学术界都对此进行了许多研究。”林禾教授指出，RA相关ILD的发生与环境因素（如香烟烟雾、病原体或环境中其他刺激物造成肺部组织和细胞损伤）、遗传因素（如易感基因的存在）以及免疫因素（如免疫耐受失败、自身抗体和自身免疫的产生）等都密切相关（图1）[7]。
图1：RA-ILD的发展机制[7]
RA是一种自身性免疫疾病，患者体内通常存在多种自身抗体。其中，类风湿因子（RF）和抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA）在RA的发生和发展中占有非常重要的地位。相较于传统的RF，ACPA是新近发现的与RA发病相关的重要抗体，它不仅是高敏感性和高特异性的诊断标记物，也是疾病严重程度和发展的预测指标[8]。
ACPA可通过多种方式引起局部黏膜、气道和肺间质的损伤，如促进炎症细胞因子的形成和释放，免疫复合物的形成和沉积等。研究表明，ACPA滴度的升高与RA相关气道疾病之间存在较强的相关性[7]；在ACPA阳性RA患者的支气管组织以及支气管肺泡灌洗液中，均发现了免疫细胞聚集和激活的迹象[7]；ACPA滴度的升高也与RA患者ILD患病率增高有关[9]……这些研究结果提示，ACPA可能介导RA患者肺部疾病的发生，与RA-ILD疾病进展之间有着千丝万缕的联系。
然而，ACPA的具体作用机制尚未可知，学术界对此有很多种猜想和假设。从关节表现和肺部病变发生的时间顺序来看，相当比例RA患者在出现关节症状前就已发生ILD，而ACPA亦可在RA发病前数年即存在于体内，表明肺部很可能是ACPA诱导损伤的早期器官部位，肺内瓜氨酸多肽的免疫反应可能引起继发性关节炎症及关节损伤；而对于关节症状先于ILD发生的现象，学者推测，这很可能是发生在关节处的针对瓜氨酸肽的免疫反应迁移至肺部的结果，局部和全身系统较高的ACPA浓度引起了肺部显著的炎症反应，从而导致ILD的发生[7, 9]。无论是关节症状与肺部损伤出现的先后顺序如何，ACPA都在其中充当着极为重要的“桥梁”角色，将RA-ILD中的肺部损害和关节症状联系起来。
多学科携手共诊治，
创新药助力RA-ILD的病情控制
RA-ILD的诊断和治疗一直是临床工作的难点。对于有RA-ILD高风险因素的患者人群，早期筛查和诊断至关重要。林禾教授表示，RA-ILD的临床诊疗需要多学科共同合作[10]。“像RA这样的结缔组织疾病是我们风湿免疫科擅长的领域，而结缔组织是肺部的主要组织构成，许多风湿免疫疾病都可能累及至肺部；同时，肺部疾病又属于呼吸科诊治的范畴。因此，有肺部疾病的患者常首诊于呼吸科，患者还需要进行肺功能检查、肺部CT检查、必要时还需要做病原学检查、病理学检查。”林禾教授还指出，“除了对临床症状的观察和判断外，血清生物标记物的检测、影像学和组织病理学的评估也是临床诊断的重要手段。因此，呼吸科、放射科、病理科及检验科也都是多学科合作中的重点科室。”
谈及RA-ILD的治疗，林禾教授表示，目前并无特效药，临床中较为理想的治疗目标是在缓解RA的同时，稳定和改善ILD病情，防止疾病进展或恶化。在各种常用治疗药物中，传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）是RA临床治疗的一线用药，甲氨蝶呤（MTX）作为经典的csDMARDs药物之一，更是众多国内外指南所推荐的锚定药物。但有案例表明，MTX可能诱发RA患者发生ILD或加剧其病情，虽尚无高质量循证医学证据验证MTX治疗会恶化患者预后，但面对可能的风险，临床中应谨慎[9, 11]。“各种生物制剂的出现是近年来RA治疗领域中的突破性进展。作为RA的二线治疗药物，生物制剂能有效改善患者的临床症状和关节功能。”林禾教授说道，“尽管目前关于生物制剂治疗对RA患者ILD发生及进展风险的研究结果之间差异较大，但总体来说，使用非TNF抑制剂类的生物制剂对RA患者ILD病情稳定和改善的疗效更为确切，风险相对较低[11]。”
在相关的药物介绍中，林禾教授着重提到了一种新型生物制剂——阿巴西普。阿巴西普通过阻断共刺激信号，抑制T淋巴细胞的活化，减轻RA患者体内的炎症反应。既往研究表明，阿巴西普对ACPA阳性RA患者具有显著的疗效优势[12-15]，结合上文提到的ACPA在RA-ILD中可能的重要作用，阿巴西普对RA-ILD患者的病情稳定是否也有其独到的疗效呢？
林禾教授指出，根据上市后的监测数据以及临床试验中的安全性数据，RA患者接受阿巴西普治疗发生ILD的几率较低[16-17]，临床中也并未发现其治疗带来的肺部损害。而且，有关研究证实，阿巴西普有益于RA-ILD患者的病情稳定：
一项日本单中心回顾性研究显示，阿巴西普或对RA患者肺部疾病（包括ILD和阻塞性肺部疾病）的新发或加重具有保护作用，是其显著独立的保护因素（风险比值比OR：0.07，95%CI: 0.01-0.99）[18]；
图2：与气道疾病或ILD进展相关的独立因素
Meta分析结果显示，阿巴西普可显著降低RA患者ILD恶化率；与TNF抑制剂和csDMARDs相比，随访24个月，阿巴西普治疗的患者ILD恶化的相对风险降低了90%[19]。
在一项大型多中心观察性研究中，263名RA-ILD患者接受阿巴西普治疗，随访6-36个月（中位随访时间为12个月），近90%的患者肺功能稳定或有所改善，77%患者的放射学表现稳定或改善[20]。
一项前瞻性多中心研究显示，使用阿巴西普治疗RA-ILD患者，中位随访时间为27.3（IQR 12.2-42.8）个月，71%的患者肺功能和关节炎症稳定，且具有良好的安全性[21]。
一项回顾性研究分析表明，RA-ILD患者接受阿巴西普治疗18个月后，88.6%的患者ILD病情稳定或改善[22]。
林禾教授认为：“早期规范有效的治疗能很好地缓解RA的病情，或可减缓/阻止肺病损伤的发生发展。患者在临床中可以尽早启用这类有益药物，以更好地控制RA-ILD病情。”
最后，林禾教授还针对RA-ILD非药物干预措施给出了几点建议：首先，患者需要保持良好的生活习惯，如戒烟，可改善肺部功能状态；进行呼吸训练，锻炼呼吸肌，通过肺康复提高运动能力，改善肺功能；而对于肺部损伤比较严重、呼吸功能较差的患者，可以给予呼吸机氧疗，并尽量避免剧烈运动。在遵循合理药物治疗的同时，配合非药物干预，能够起到事半功倍的效果。
总结
ILD是RA常见的关节外表现，对患者呼吸系统造成严重损害，影响患者的生活质量甚至威胁其生命安全。RA-ILD的病因机制尚不明确，研究发现，ACPA可能介导RA患者肺部疾病的发生，参与ILD的发生与发展。多种用于治疗RA的DMARDs被报道可能会增加ILD及感染风险，而阿巴西普治疗不仅引起肺部感染的几率较低，对改善和稳定RA-ILD病情亦有良好的疗效，是RA-ILD显著的保护因素，为其治疗提供了一种新的思路。
专家简介
林禾 教授
福建省立医院风湿免疫科，主任医师
福建省风湿病学会主任委员
福建省风湿病专科联盟主任
中华医学会风湿病学会委员
中国风湿免疫病医联体联盟常务理事
国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心第一届成员
中国风湿免疫病相关生殖与妊娠研究委员会常委
参考文献：
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