糖尿病为何导致焦虑障碍？《自然》子刊研究发现隐藏神经机制

近日，中国科学院上海药物研究所研究员李佳和临港实验室研究员臧奕合作，报道了高血糖可通过调节中央前额叶皮层和腹侧海马的神经元ccl2及神经免疫细胞活化，从而促进糖尿病小鼠焦虑行为。相关研究成果以neuronal ccl2 responds to hyperglycemia and contributes to anxiety disorders in the context of diabetes为题，发表在《自然-代谢》（nature metabolism）上。

有研究发现，焦虑障碍在糖尿病人群中有较高发生率，并损害糖尿病治疗的依从性。但是，针对糖尿病患者焦虑症的综合干预方案有限。这是由于传统抗焦虑药物可能加重代谢问题，使患者难以在治疗中获益。因此，探讨糖尿病-焦虑共病机制是解决问题的关键途径。长期以来，“中枢胰岛素抵抗”被认为是糖尿病患者焦虑障碍的主要诱因。然而，最新研究揭示，全脑胰岛素受体敲除小鼠模型未出现焦虑表型。这一发现质疑了“中枢胰岛素抵抗”理论的可靠性。因此，亟需探索新机制以揭示糖尿病-焦虑障碍共病的发生机制。

糖尿病治疗的临床观察表明，使用非依赖胰岛素的降糖药物与较低的焦虑障碍风险相关，提示高血糖可能是糖尿病并发焦虑症的主要原因。然而，高血糖调控焦虑障碍的因果关系和具体机制尚不清楚。

有研究发现，糖尿病和精神疾病患者的外周血液中多种趋化因子水平升高。由此，研究人员提出了高血糖引起特定趋化因子升高以促发焦虑症这一科学假设。

该研究通过stz诱导的糖尿病小鼠模型来评估小鼠焦虑行为，并筛查焦虑相关脑区及外周组织中趋化因子的表达变化，发现ccl2在中枢神经系统和外周均显著上调。ccl2的全身敲除可缓解焦虑行为，表明其在糖尿病相关焦虑中的重要作用。进一步，研究通过特异性抑制外周或中枢ccl2发现，仅抑制中枢ccl2能够改善焦虑症状，而外周ccl2的抑制无效，表明糖尿病小鼠的焦虑行为主要依赖中枢系统中的ccl2。

▲神经元ccl2作为糖尿病和焦虑障碍的疾病交互关键机制（图片来源：参考资料[1]）

同时，ccl2的表达集中在中央前额叶皮层和腹侧海马脑区，且特异性定位于神经元。细胞实验揭示，高血糖可通过激活神经元渗透压感受器tonebp，转录上调神经元ccl2表达，从而促进焦虑行为发生。

机制研究发现，ccl2通过与其受体ccr2结合，激活神经免疫细胞尤其是小胶质细胞和外周入侵的单核细胞，诱导神经炎症，并加剧焦虑行为。药理学干预实验显示，广谱神经免疫抑制剂及ccr2抑制剂均可缓解焦虑症状。同时，在高脂诱导的糖尿病小鼠中，tonebp-ccl2-焦虑轴仍然存在，且非胰岛素依赖的降糖药物可改善焦虑表型。

进一步，研究显示，中央前额叶皮层和腹侧海马脑区的神经元特异性ccl2过表达可诱发焦虑行为。基于糖尿病患者的转录组学分析发现，神经元的tonebp-ccl2轴及相关炎症通路在糖尿病患者大脑中上调，表明这一机制或在临床上具有重要意义。

上述研究揭示了糖尿病小鼠焦虑行为的神经炎症机制，并强调了该机制在外周代谢紊乱与焦虑障碍的疾病交互中的关键作用。

研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、上海市市级科技重大专项等的支持。