编者按：近年来HER2低表达能否作为一个新的乳腺癌分型引起临床热议，目前较为支持其作为治疗分型，在预后指导方面仍缺乏一致数据。近日，一项发表于Europe PMC杂志上来自国内的单中心研究显示，在HR阳性患者中，HER2低表达相较于HER2零表达患者具有更好的5年DFS率。
研究简介
人表皮生长因子2（HER2）低表达乳腺癌，其定义为免疫组化为HER2 1+或2+且基因扩增阴性，其在所有乳腺癌占了相当大的比重。然而，HER2低表达乳腺癌是否为一个独立亚型，目前仍存在争议。本研究目的是比较早期乳腺癌患者中HER2零表达（HER2-0）和HER2低表达之间的临床病理学特征和生存结果。
该研究是一项回顾性分析，纳入了单中心2013年至2014年间的1039名具有HER2表达数据的患者，在后续分析排除了其中的262名HER2阳性患者。其余患者分为HER2-0组和HER2低表达组。每组别进一步细分为激素受体（HR）阳性和激素受体阴性亚组。收集并比较HER2-0和HER2-低表达组间的临床病理学特征。主要终点是无病生存期（DFS）和总生存期（OS），采用Kaplan-Meier法对数秩检验、界标分析和Cox比例风险模型进行分析。
本次分析共纳入777例非HER2阳性患者，其中HR阳性/HER2-0、HR阳性/HER2低表达、HR阴性/HER2-0、HR阴性/HER2低表达患者分别为126、552、53、46例。当按HR状态配对时，HER2-0和HER2低表达组间DFS和OS没有显著差异。设定5年时间点的界标分析表明，与HR阳性/HER2-0患者相比，HR阳性/HER2低表达患者的5年DFS更好（p=0.0047）。HER2低表达是5年DFS的独立预后因素[风险比(HR)0.31，95%置信区间(CI) 0.13-0.75，p=0.01]。
无论HR状态如何，HER2-0和HER2低表达乳腺癌患者的临床病理学特征和预后都是相似的。HR阳性/HER2低表达肿瘤患者5年DFS往往比HR阳性/HER2-0患者更好。
△HER2-0和HER2低表达乳腺癌的代表性IHC图像
△在HR阳性/HER2-0和HR阴性/HER2低表达患者组中对DFS和OS进行界标分析
研究讨论
乳腺癌治疗一直处于精准治疗的前沿，代表性例子之一就是针对HER2阳性乳腺癌的靶向治疗。新型ADC药物的出现使HER2中度表达的广大患者受益于抗HER2治疗成为可能1。然而关于HER2低表达是否为一个独立亚型目前仍然是一个长久的争论，并且该方面也缺少数据，尤其是缺少中国的人群数据。最近本单位发表了一项关于转移性乳腺癌患者中HER2低表达的研究，发现HER2低表达与更好的OS相关2。
本研究在早期乳腺癌患者中比较了不同HR状态下的HER2-0与HER2低表达组间的临床病理学特征和预后情况。从长远来看，在HR阳性队列中，HER2低表达乳腺癌患者群体相比于HER2-0群体有更好的DFS。
一项基于中国乳腺癌女性（n=523）的新发表研究表明，HER2低表达与不同的临床和分子特征相关（例如Ki-67较低表达以及特定类型的基因突变）3。本研究结果并不支持HER2低表达与HER2-0间生物学的差异。鉴于目前研究结果相互矛盾，HER2低表达乳腺癌是否更具浸润性还不得而知4-6。
目前HER2低表达乳腺癌的预后仍然存在争议。本研究在总体人群和HR阳性/阴性亚组中分析了HER2-0和HER2低表达间的DFS和OS。无论HR如何，HER2-0和HER2低表达间的DFS和OS并无显著差异。本结果与一项日本研究结果一致7。然而一项韩国新发表研究表明不论HR状态如何，HER2低表达群体中乳腺癌特异性生存（BCSS）而不是OS更好6。另一项多中心研究表明，在非转移性乳腺癌中HER2低表达患者有更好的无复发生存（RFS）和OS8。
解释结果时应当考虑几个限制条件。首先，本研究是一项回顾性分析，由于其性质而有一些潜在偏倚。其次，本研究样本量相对较小，特别是对于HR阴性人群。研究中排除了没有可用FISH结果的HER2 IHC2+患者，这可能会引起患者选择性偏倚。此外，对HER2的IHC评估缺乏中央病理审查，导致结果可能因人而异。而且目前的检测技术很难将HER2-0和HER2 IHC 1+区别开来9，这可能会削弱本研究的可信度。
总之本研究表明，在HR阳性或HR阴性各亚组内，HER2-0和HER2低表达乳腺癌之间的临床病理学特征基本一致。界标分析表明，与HR阳性/HER-0肿瘤患者相比，HR阳性/HER2低表达患者5年后的DFS更高。
▌原文链接：
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2022.906011/full
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