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ai蛋白设计进入新阶段！
最近，字节跳动seed团队多模态生物分子结构大模型（protenix）项目组提出了一种可扩展的蛋白设计方法，叫做pxdesign。
在实际测试中，pxdesign展现出极高的效率，24小时内即可生成数百个高质量的候选蛋白，生成效率较业界主流方法提升约10倍，并在多个靶点上实现了20%–73%的湿实验成功率，达到了当前领域的领先水平。
要知道，蛋白设计一直是个成功率很低的任务，即便是deepmind推出的alphaproteo，凭借其alphafold系列模型，在相同靶点上的成功率也仅为 9%-33%。
此外，protenix团队还推出了公开免费的binder在线设计服务，让科学家无需自建复杂流程，就能直接调用这一能力，加速科研探索。
背景与意义
蛋白质是生命活动的基石。2024年诺贝尔化学奖一半授予david baker（计算蛋白设计），另一半联合授予demis hassabis与john jumper（蛋白结构预测）。
这也凸显了科学家关注的挑战：不仅要“预测结构”，更要能“反向设计” —— 根据功能需求，创造全新的蛋白质。
其中，设计能精确结合目标蛋白的结合蛋白（binder），有望为癌症、感染等重大疾病带来全新疗法，是领域研究的热点。
过去，蛋白设计依赖高通量实验筛选，往往要从数万候选里才能淘出少数有效分子，成本高、效率低。而近几年，深度学习的突破让蛋白设计迎来了新机遇。
在这一背景下，字节跳动seed团队的protenix项目组提出了新一代蛋白设计方法pxdesign。
实验室验证表明，pxdesign在多个靶点上取得了20–73%的实验成功率，在相同靶点相较deepmind的alphaproteo提升2–6 倍，达到了当前领域最高水准。
这意味着，科学家们不用再像过去那样依赖昂贵的高通量筛选实验，只需要低通量的常规实验，就能直接得到能紧紧抓住目标蛋白的binder。
更重要的是，团队还提供了公开免费的网页服务，使得蛋白设计有望成为常规科研工具的一部分，让科学家更快地用全新的蛋白解决挑战性问题。
pxdesign的突破：“生成+过滤”组合拳
protenix团队是怎么做到的？
答案在于他们打出了一套“生成+过滤”的组合拳。
生成：快速高效
想要找到合适的binder，先要让模型给出大量的候选设计。
目前主流有两大技术路线：
hallucination：以bindcraft为代表，利用alphafold2等结构预测模型作为“评分器”，通过反向传播不断优化随机序列，直到得到高置信度的设计。
diffusion：以rfdiffusion为代表，直接从复合物数据中学习规律，从噪声逐步生成自然界中不存在的binder结构，再预测对应的氨基酸序列。
protenix团队系统性探索了两种技术路线，构建了pxdesign-d（diffusion）和pxdesign-h（hallucination） 两个方案。
在相同框架下，两者均超过了现有主流方法，而基于diffusion的pxdesign-d在生成质量、通量和结构多样性方面表现最佳，更适合挑战性任务上的大规模生成。尤其是在vegf-a、h1、tnf-α等高难度靶点上，pxdesign-d的效率较以往方法提升数倍甚至数百倍。
pxdesign-d的优势既来自模型架构，也源于技术路线的差异。
同类diffusion的对比：pxdesign-d采用复杂度为 o(n²) 的dit网络结构，而rfdiffusion中还包含o(n³) 的模块。这让pxdesign-d可以在更大的结构数据上训练，生成效率也更高。
对比hallucination路线：hallucination方法每一步都要调用一次o(n³) 的结构预测模型，并通过反向传播更新参数，需要多轮迭代才能收敛。这样虽然能定向优化，但整体速度远不及pxdesign-d。
正因pxdesign-d在效率与成功率上的大幅提升，团队才能以免费网页服务的形式开放大规模binder设计能力，而不再受制于计算开销。
过滤：精准稳定
有了快速高效的生成器，下一步就是利用结构预测模型作为“筛子”，从中挑选出真正有潜力的候选。
由于蛋白设计领域的训练数据规模和质量远不及自然语言模型，生成器往往无法直接给出完全可靠的结果，因此仍需要依赖其他工具进行筛选，而最常用的筛选工具就是结构预测模型的置信度评分。
过滤环节重点关注两个维度：
1）准确性：哪种过滤器的眼光最好，可以把真正合适的binder筛出来？
2）效率：在准确的前提下，哪个过滤器计算成本更低？
为此，protenix团队对alphafold 2和自研的protenix结构预测模型在公开历史数据上进行了系统性评估，验证不同过滤策略的效果。
protenix是团队此前对标alphafold 3的一款开源复合物结构预测模型，该项目在github上有不错的影响力。它的名字来源于“protein + x”，寓意是面向蛋白质和更广泛的生物分子的基础模型。
为了提升效率，protenix团队还开发了protenix-mini系列模型，通过 few-step ode 扩散采样器，把alphafold 3生成结构需要的200步的扩散过程简化到2步，显著缩短了计算时间。
结果证明，基于protenix的过滤器有3点优势：
1）更准：相比alphafold 2，protenix在绝大多数靶点的binder挑选任务上，都有更高的准确性；
2）更快：“加速版”的protenix-mini有相似的筛选能力，同时效率提升了数倍；
3）更稳定：protenix和alphafold 2各有偏好，把两者组合起来，可以构建出更稳定、更精准的筛选标准。
简而言之，以protenix为核心构建评估工具，实验成功率更高，尤其适合大规模筛选。这也帮助pxdesign取得了非常高的湿实验成功率。
从算法到应用：让蛋白binder设计走向开放应用
为了加速binder设计和评估的效率，除了pxdesign，protenix团队还发布了两款配套工具，加速设计与评估的应用落地：
pxdesign server
基于论文成果，protenix团队开发了可直接使用的binder设计网页服务——pxdesign server（https://protenix-server.com/）。
现在，研究人员无需自己搭建流程，只需进入网站，即可一站式完成设计，获得多样化的binder候选与质量评估结果。
pxdesign server提供两种模式：
1）preview：用于快速调试和难度预估，在20-30分钟内返回5–25个经过筛选的候选binder。
2）extended：用于深入研究和实验前筛选，生成候选数量更多、质量更高、评估指标更全面，更适合进行湿实验验证。
pxdesign server之所以能开放应用，正是得益于pxdesign框架生成质量和效率的大幅提升。
相比以往即便耗时数天，仍可能效果不理想的传统方法，pxdesign server显著缩短了设计周期，让高水平的binder设计真正变得触手可及。
pxdesignbench
自从ai加入蛋白设计赛道，各种新方法层出不穷。
然而，领域内一直缺乏统一的评估标准：不同研究使用的数据集不一致、过滤器差异显著，评估指标更是五花八门。
这样的“各说各话”导致优劣难以公平比较，很大程度上阻碍了整个领域的进展。
为了解决这个问题，protenix团队分享了他们的解决方案，这就是pxdesignbench。
pxdesignbench是一套系统化的评估工具箱，整合了主流的评估指标与流程。无论是单体蛋白（monomer）还是结合蛋白（binder）的设计，都能从多个维度给出全面评价。
所有评估流程、模型调用和过滤器配置已在github开源。研究者不仅能直接复现pxdesign的结果，还可以轻松将自己的方法接入进行公平对比。
one more thing
字节不是唯一一个在生物领域有布局的互联网大厂。今年6月，微软发布了开源动态预测模型bioemu，前不久，苹果也发布了自研蛋白质折叠模型simplefold。
可以预见，ai在生物领域的探索正在从学术界走向工业界，未来的生物和制药行业或许会像芯片一样，成为科技巨头们不愿错过的技术高地。
项目主页：https://protenix.github.io/pxdesign/
论文：https://protenix.github.io/pxdesign/technical_report.pdf
pxdesign server：https://protenix-server.com
pxdesignbench：https://github.com/bytedance/pxdesignbench
