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2025年05月22日 14:31 四川
如果肿瘤细胞是一颗“超级种子”，则肿瘤免疫微环境（Tumor Microenvironment, TME）可理解为肿瘤细胞生长所需要的“特定土壤”。在肿瘤微环境中，淋系免疫细胞及表达在其细胞膜上的免疫检查点（Immune checkpoint）受到长期和持续关注，其中免疫检查点PD-1/PD-L1及CTLA-4的发现获得过2018年诺贝尔生理学-医学奖，开发免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint blockade, ICB）有望减缓甚至湮灭肿瘤。相较于淋系免疫细胞的研究，髓系免疫细胞的调控功能及其特异免疫检查点则受到较少的关注。其实在真实世界中，浸润在肿瘤微环境中的髓系免疫细胞占比相当可观且成分复杂，有相当比率的髓系免疫细胞被“教育”为促进肿瘤生长（pro-tumor growth）的免疫抑制型细胞（immune-suppressive Cell）。专注髓系免疫细胞功能及探索新的免疫检查点能进一步丰富我们对“肿瘤土壤”的理解。
近日，天津医科大学基础医学院蔡志刚教授课题组以独立课题组身份在Cell Reports期刊发表了题为Myeloid-lineage-specific membrane protein LRRC25 suppresses immunity in solid tumor and is a potential cancer immunotherapy checkpoint target的研究。该研究揭示了富含亮氨酸重复序列家族蛋白25（Leucine-rich repeat containing 25, LRRC25）在肿瘤微环境中具有“助纣为虐”的功能，而通过遗传方法靶向敲除LRRC25则能恢复肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage, TAM）的抗肿瘤功能，其具体分子调控机制则部分依赖于NADPH氧化酶（NOX）通路。有意思的是，Cell Reports同期发表了蔡志刚教授课题组背靠背的另一篇关于NOX信号通路缺陷引起的肺部慢性肉芽肿形成分子机制研究。
蔡志刚教授课题组长期聚焦于血液学和免疫学前沿，关注“克隆性造血和免疫调控的关联”，同时结合分子细胞生物学和遗传学及计算生物学等手段（干实验-湿实验结合）探索髓系免疫在造血和肿瘤免疫中的功能和分子机制。在本论文的前期发现中，蔡志刚教授课题组于2022年报道通过人工智能和机器学习的方法（Discover Oncology-2022），甄选到4个急性单核髓系白血病相关的分子标志物：LILRB4, LRRC25, NCF2, RAB31。其中LILRB4是于2018年新近发现的明星免疫检查点靶标，而另外三个则较为新颖，未被研究者关注，特别是LRRC25，其在肿瘤免疫微环境中的细胞类型表达特异性甚至优于LILRB4，仅在髓系免疫细胞特异表达，而LILRB4还会扩散至淋巴细胞表达。在本研究中，作者构建了LRRC25敲除小鼠（LRRC25-KO），作者首先通过自身炎性突变体Pstpip2-KO（该突变体有肉眼可见的慢性骨髓炎，表现为后爪肿胀和骨消融损坏），在一般炎性环境中证实了LRRC25-WT的确具有“抑制炎性发生和进展”的生理功能。基于此，作者进一步通过皮下荷瘤实验，在4种肿瘤细胞系的实验中均观察到相较于LRRC25-WT，LRRC25-KO的免疫微环境下的肿瘤生长受到抑制，暗示LRRC25自身具有促进肿瘤生长的功能，即前述“助纣为虐”的功能，而干预LRRC25（本研究是基因敲除，环境对比干净严谨）则进而干预肿瘤的生长。
更重要的是，作者开创性地进行了“分选+再混合”的策略，利用单细胞RNA测序技术（single-cell RNA-seq, scRNA-seq）对LRRC25-WT和LRRC25-KO的免疫微环境 （LRRC25-WT-TME VS. LRRC25-KO-TME）进行了系统和全面的比较分析，课题组在技术上也实现了“干湿完美结合”。作者注意到，的确在LRRC25-KO-TME中，抑制肿瘤生长的IL1b+TAM比率明显增高，并得到流式细胞术分析的验证。同时，得益于单细胞技术和数据的支持，作者还注意到在LRRC25-KO-TME中的T细胞的功能也受到相关影响，T细胞和TAM的通讯也出现改变。为了进一步解析CD8T和TAM在此课题中的作用，作者分别进行了药物干预，免疫细胞过继，骨髓细胞移植等等“湿实验”，论证了LRRC25缺失的TAM并非通过直接作用于肿瘤细胞发挥抗肿瘤作用，而是重编程了TAM自身属性（天分）从而指导CD8T恢复正常的肿瘤杀伤功能。
天津医科大学基础医学院博士研究生张国荣为论文的第一作者（于2024年暑期答辩）。本研究署名作者还包括蔡志刚教授课题另外三名成员余涵知，刘菁菁，董阁参与了工作。通过致谢方式，该研究得到国内同行郑州大学张毅教授、复旦大学叶丹教授，山东第一医科大学刘志强教授和本校胡德庆教授等多位老师协助。
原文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)00402-4?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2211124725004024%3Fshowall%3Dtrue
