动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是导致全球人类死亡的主要疾病。血管炎症不仅是ASCVD病理进程的早期独立风险因素，更是贯穿斑块形成、破裂及血栓形成的重要驱动因素。靶向血管炎症可降低高危人群的心血管事件发生率，在传统降脂疗法的基础上进一步降低心血管疾病的残余风险。作为血管炎症的起始因素与核心调控者，内皮细胞在炎症介质激活下会驱动循环系统中的炎性细胞向动脉壁浸润。因此，维持内皮细胞稳态有望成为干预血管炎症和ASCVD的有效策略。线粒体钙稳态是维持细胞能量代谢和生存的关键调节机制。精准调控线粒体钙稳态有望为多种疾病（包括心脑血管疾病）的干预提供新方向。MICU1是线粒体钙单向转运体（MCU）复合物的关键调控亚基，通过感知胞质钙浓度动态调节线粒体钙摄取，维持钙稳态与能量代谢平衡。然而，MICU1是否通过调节线粒体钙稳态进而影响ASCVD尚未见报道。
中国科学技术大学生命科学与医学部翁建平教授团队于4月2日在Journal of Clinical Investigation杂志发表了题为“Endothelial MICU1 protects against vascular inflammation and atherosclerosis by inhibiting mitochondrial calcium uptake”的研究论文。该研究阐明了MICU1通过调节线粒体钙稳态，减轻血管炎症以及动脉粥样硬化的新作用，为靶向线粒体功能防治ASCVD治疗策略的开发提供了科学依据。
图：MICU1通过维持钙稳态缓解内皮细胞炎症与动脉粥样硬化的机制图解
本研究发现，内皮细胞沉默MICU1可以显著增加炎症反应，并且采用了MICU1内皮特异性敲除小鼠、内皮特异性过表达小鼠进行了验证。同时发现，MICU1内皮特异性敲除显著增加了小鼠动脉粥样硬化，MICU1内皮特异性过表达则具有保护作用。
机制上，MICU1通过调控线粒体摄取钙离子进而影响线粒体氧化应激水平，调控血管炎症反应。临床生物样本研究显示，在人类动脉粥样硬化斑块区域，MICU1的表达水平降低。尤为重要的是，基于大型人群遗传数据的孟德尔随机化分析揭示，MICU1表达量对于心血管疾病是一个保护因素，与较低的冠状动脉疾病风险，以及接受冠状动脉旁路移植术等血运重建治疗的风险。
综上，本研究揭示了MICU1通过调控线粒体钙稳态进而抑制血管炎症反应和动脉粥样硬化，尤其，从大型人群遗传数据分析上明确了MICU1表达与ASCVD结局负相关，为防治动脉粥样硬化提供了潜在新策略。
中国科学技术大学生命科学与医学部翁建平教授与徐索文研究员为本论文的共同通讯作者。中国科学技术大学生命科学与医学部博士后孙璐和安徽医科大学公共卫生学院冷瑞雪副教授为该论文的共同第一作者。复旦大学附属中山医院葛均波院士，美国弗吉尼亚州大学Clint L. Miller教授，波兰罗兹医科大学Maciej Banach教授，英国伦敦玛丽女王大学Paul C Evans教授，苏黎世大学医院Jaroslav Pelisek教授，苏黎世大学Giovanni G Camici教授，美国罗切斯特大学Bradford C. Berk教授，德国马普心肺研究所Stefan Offermanns院士，贝勒医学院Yuqing Huo教授，香港城市大学黄聿教授、王力教授，广州医科大学徐一鸣教授均给予了重要帮助。该工作得到了国家重点研发项目、国家自然科学基金、中国科大附一院创新攻关团队项目等的资助。
论文链接：https://www.jci.org/articles/view/181928
（生命科学与医学部、科研部）
（来源：中国科学技术大学）
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